脳梗塞発症後のマクロファージ活性化とその制御による脳保護作用

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10306
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 八木 謙次 徳島大学, 大学病院, 講師 (80551837)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宇都 義浩 徳島大学, 大学院ソシオテクノサイエンス研究部, 教授 (20304553) ; 永廣 信治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (60145315)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脳・神経 / 脳梗塞 / Ｍ１/Ｍ２マクロファージ / 炎症性ｻｲﾄｶｲﾝ / phagocytosis / 神経再生

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞発症予防効果に対する研究において、申請者らは脳梗塞のリスクファクターに関連した治療薬を用いて脳損傷抑制効果や、メカニズムをこれまでに報告してきている(Stroke 2009, 2011, Hypertension 2012,　Brain Research 2015など)。また脳梗塞発症後の治療に関して、血栓溶解のために適応症例に用いられているt-PAに対してラジカルスカベンジャーのエダラボンとの併用がtPAによる出血作用を抑制することやそのメカニズムを明らかにしている(Stroke 2009)。近年、脳梗塞後の炎症や免疫作用に関連した報告が多くなっているが、マクロファージの役割についての詳細な検討は十分なされていない。マクロファージは単球から分化し、生体に侵入した細菌やウイルスなどを貪食・消化する。主にM1マクロファージ、M２マクロファージの2種類のタイプに分けられる（右図）。M1マクロファージはIFN-γやTNF-αなどを産生し、細菌や腫瘍細胞に対する殺細胞作用や炎症性作用を示す。これに対し、M2マクロファージはIL-10やTGF-βなどを産生し、M1マクロファージのような細胞傷害機能は持たず、細胞増殖や血管新生促進因子を発現することで、虚血後の脳損傷部位で神経再生に働く可能性が考えられている。またM2マクロファージは免疫抑制作用を示す。このようにマクロファージは賦活化されるタイプによって作用が異なる可能性があるため、マクロファージの脳虚血後の作用をよりわかりやすくするためにマクロファージ賦活作用のあるGcMAF（Gc protein macrophage activating factor）を用いてその影響や分子機構について解明することが重要と考えた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳虚血後急性期および安定期（早期と後期）のペナンブラ領域におけるマクロファージの発現（M１/M2マクロファージの比率）を免疫染色や定量real-time PCRにより解析し、Ｍ１/Ｍ２マクロファージの役割が脳梗塞後の時期によって異なることが判明した。

Strategy for Future Research Activity

脳梗塞後期にＭ2マクロファージを賦活する意義を明らかにすると共に急性期にＭ１マクロファージを制御する方策について検討する。M1マクロファージの発現が高く、脳梗塞が拡大する急性期に抗炎症作用物質を前投与し、GcMAFと併用した場合の影響を評価する。

Research Products

• [Journal Article] DIAS-J Investigators Safety and Tolerability of Desmoteplase Within 3 to 9 Hours After Symptoms Onset in Japanese Patients With Ischemic Stroke (2015)
  • Author(s): Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, Hasegawa Y, Nagahiro S, Okada Y, Truelsen T, Lindsten A, Ogawa A, Yamaguchi T
  • Journal Title: Stroke Volume: 46 Pages: 2549-2554
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009917
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Therapeutically Targeting Tumor Necrosis Factor-α/Sphingosine-1-Phosphate Signaling Corrects Myogenic Reactivity in Subarachnoid Hemorrhage (2015)
  • Author(s): Yagi K, Lidington D, Wan H, Fares JC, Meissner A, Sumiyoshi M, Ai J1, Foltz WD, Nedospasov SA, Offermanns S, Nagahiro S, Macdonald RL, Bolz SS
  • Journal Title: Stroke Volume: 46 Pages: 2260-2270
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.006365
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intraoperative Arachnoid Plasty Has Possibility to Prevent Chronic Subdural Hematoma after Surgery for Unruptured Cerebral Aneurysms (2015)
  • Author(s): Yagi K, Irie S, Inagaki T, Ishii Y, Saito O, Lee T, Nakagawa H, Saito K, Nagahiro S
  • Journal Title: Neurol Med Chir Volume: 55 Pages: 493-497
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2014-0455
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The accumulation of brain water-free sodium is associated with ischemic damage independent of the blood pressure in female rats (2015)
  • Author(s): Sumiyoshi M, Kitazato KT, Yagi K, Miyamoto T, Kurashiki Y, Matsushita N, Kinouchi T, Kuwayama K, Satomi J, Nagahiro S
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1616 Pages: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.051
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protective Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ in the Development of Intracranial Aneurysm Rupture (2015)
  • Author(s): Shimada K, Furukawa H, Wada K, Korai M, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kitazato KT, Nagahiro S, Lawton MT, Hashimoto T
  • Journal Title: Stroke Volume: 46 Pages: 1664-1672
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.007722
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PPARγ-Dependent and -Independent Inhibition of the HMGB1/TLR9 Pathway by Eicosapentaenoic Acid Attenuates Ischemic Brain Damage in Ovariectomized Rats (2015)
  • Author(s): Sumiyoshi M, Satomi J, Kitazato KT, Yagi K, Shimada K, Kurashiki Y, Korai M, Miyamoto T, Suzue R, Kuwayama K, Nagahiro S
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 24 Pages: 1187-1195
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.01.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improvement of Plasma Biomarkers after Switching Stroke Patients from Other Angiotensin II Type I Receptor Blockers to Olmesartan (2015)
  • Author(s): Tada Y, Yagi K, Uno M, Matsushita N, Kanematsu Y, Kuwayama K, Shimada K, Nishi K, Hirasawa M, Satomi J, Kitazato KT, Kageji T, Matsuura E, Nagahiro S
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 24 Pages: 1487-1492
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.03.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiotensin-(1-7) protects against the development of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in mice (2015)
  • Author(s): Shimada K, Furukawa H, Wada K, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kanematsu Y, Lawton M, Kitazato K, Nagahiro S, Hashimoto T
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab Volume: 35 Pages: 1163-1168
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2015.30
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Activation of M2 macrophages in the late phase of cerebral ischema may contribute to phagocytosis of infract area and neurogenesis (2016)
  • Author(s): Y. Kurashiki, K.T. Kitazato, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, T. Kinouchi, M. Sumiyoshi, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, J. Satomi, Y. Uto, S. Nagahiro
  • Organizer: 25th European Stroke Conference
  • Place of Presentation: Venice, Italy
  • Year and Date: 2016-04-13 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide enhances the rupture of intracranial aneurysms in rats (2016)
  • Author(s): T. Miyamoto, K.T. Kitazato, H. Maekawa, T. Yamaguchi, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, Y. Kurashiki, S. Yoshioka, Y. Kanematsu, J. Satomi, S. Nagahiro
  • Organizer: 25th European Stroke Conference
  • Place of Presentation: Venice, Italy
  • Year and Date: 2016-04-13 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Early Morphological Changes in Cerebral Arteries of Cerebral Aneurysm Rupture Model Rats (2016)
  • Author(s): H. Maekawa, T. Miyamoto, K.T. Kitazato, K. Yagi, Y. Tada, K. Shimada, J. Satomi, S. Nagahiro
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of Periodontal Disease and －Bacteria on Intracranial Aneurysms (2016)
  • Author(s): S. Yoshioka, Y. Tada, J. Satomi, K. Yagi, K. Naruishi, K. Kuwayama, K. T. Kitazato, T. Miyamoto, Y. Kanematsu, M. Harada, T. Nagata, S. Nagahiro
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Pilot Study of the Mineralocorticoid Receptor Blocker Eplerenone in Hypertensive Patients with Unruptured Cerebral Aneurysms (2016)
  • Author(s): J. Satomi, Y. Tada, Y. Kanematsu, K. Kuwayama, K. Yagi, T. Kinouchi, K. Nakajima, N. Matsushita, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, M. Korai, H. Mure, K. T. Kitazato, S. Nagahiro
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3D structure of vasa vasorum in thrombosed rat cerebral aneurysms (2016)
  • Author(s): H. Maekawa, T. Miyamoto, K.T. Kitazato, S. Nagahiro
  • Organizer: ABC－WIN Seminar 2016
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 2016-01-17 – 2016-01-22
  • Int'l Joint Research