2015 Fiscal Year Research-status Report
ミクログリア活性化因子としてのキレータブル亜鉛の役割―脳卒中後遺症の克服―
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15K10307
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
東 洋一郎 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80380062)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上羽 哲也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00314203)
齊藤 源顕 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 亜鉛 / ミクログリア / 脳卒中後遺症 / 炎症性サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[具体的な内容]
本年度の研究により、1. 高濃度のキレータブル亜鉛を前処理したミクログリアはリポ多糖による炎症性サイトカイン産生が抑制された。2. 低濃度のキレータブル亜鉛を前処理したミクログリアは、リポ多糖暴露による炎症性サイトカイン産生が促進された。3. 低濃度キレータブル亜鉛による炎症性サイトカイン産生促進効果は細胞膜透過性亜鉛キレート剤ならびにP2X7受容体拮抗薬、活性酸素除去剤により阻害された。
[意義、重要性]
脳卒中は、高次脳機能障害など深刻な後遺症が残る場合が多く重大な問題となっている。このような後遺症の発症には、炎症反応などミクログリアの脳傷害性機能が大きく関与している。本年度までの検討により、内在性ミクログリア活性化因子「キレータブル亜鉛」がリポ多糖暴露によるミクログリアの炎症性サイトカイン産生に対して高濃度では抗炎症的な作用を示し、低濃度では炎症性サイトカイン産生を促進する作用を有していることを見出した。さらに低濃度キレータブル亜鉛による炎症性サイトカイン産生促進効果はミクログリアのキレータブル亜鉛取り込みとそれに続くP2X7受容体の活性化および活性酸素産生が関与することも見出した。以上の結果は、キレータブル亜鉛がその濃度によりミクログリアの神経傷害性機能に対して２方向性の作用を有することを示しており、さらに低濃度キレータブル亜鉛による炎症促進効果の分子機序も解明したことから、これを利用した治療法開発に繋がる意義深い重要な知見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の検討により、当初予備検討で観察されていた高濃度キレータブル亜鉛の抗炎症作用が低濃度キレータブル亜鉛では炎症促進作用を示すことが明らかになった。当該研究の最終的な目的はキレータブル亜鉛に着目しながらミクログリアの機能を制御し、脳卒中後遺症を予防または克服する方法を開発することである。この点において高濃度キレータブル亜鉛はそれ自身が神経毒性を有することが知られているため、低濃度で惹起される炎症促進効果を詳細に検討することで最終目的の達成を目指すことにした。本年度は低濃度キレータブル亜鉛による炎症促進効果の分子機序を解明することができたため、おおむね順調に進展しているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の検討により、低濃度キレータブル亜鉛がミクログリアに対する炎症促進効果を示すことを明らかにし、さらにその分子機序を解明することができた。
そこで今後の推進方策は以下の通りとする。
1. 脳卒中モデルマウスを作成し、キレータブル亜鉛の炎症促進効果の再検証。2. 脳卒中モデル処置により惹起される炎症性サイトカイン産生ならびに認知機能障害が亜鉛キレート剤によって阻害されるか否かの検討。3. 脳卒中モデルマウスを用いて認知機能障害を予防または克服するために有用な標的分子の探索。4. ミクログリアの神経保護性機能誘導に対するキレータブル亜鉛の効果の検討。
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| Causes of Carryover |
申請時は、予備検討により明らかになっていた高濃度キレータブル亜鉛の抗炎症性作用を検討するため、初代培養ミクログリア並びに初代培養神経細胞を作成し、多くの抗体および試薬を購入する予定であった。しかし、本年度の検討から低濃度キレータブル亜鉛に炎症性サイトカイン産生促進効果が存在することを見出すことができた。この炎症性サイトカイン産生促進作用は本研究計画の最終目的である「ミクログリアの機能を制御し、脳卒中後遺症を予防または克服する方法の開発」に大変重要であることから、本年度は低濃度キレータブル亜鉛の作用機序の解明に焦点を絞って検討した。そのため、予定していた初代培養神経細胞の作成並びに、多くの抗体および試薬を購入する必要がなくなり当該助成金が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は脳卒中モデルマウスを作成してキレータブル亜鉛の炎症性サイトカイン産生促進効果を確認し、さらに脳卒中後遺症の発症にキレータブル亜鉛が関与しているか否かを多くの種類の行動解析を行う予定である。行動解析による検討には多くのマウスを用いた再現性の確認が必須である。さらに本年度遂行できなかったキレータブル亜鉛刺激後のミクログリアによる神経細胞への効果も検討する予定である。本年度生じた当該助成金はこれらの検討に使用する計画である。
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