2015 Fiscal Year Research-status Report

クモ膜下出血の予後改善を目的とした腎除神経術の効果とその機序

Research Project

Project/Area Number	15K10309
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	長谷川雄熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (40599114)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鯉渕信孝熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (30456131) 河野隆幸熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50448536)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords	くも膜下出血 / 腎除神経術 / 早期脳損傷 / 脳血管攣縮
Outline of Annual Research Achievements	方法）オスSDラットに1)クモ膜下出血(SAH)の偽手術（コントロール、C群）、2)SAH+腎除神経術の偽手術(S群)、3)SAH+腎除神経術(Renal devervation, RD群)の3群に分け、SAHモデルを作成した。我々の以前の結果から、SAH直後循環動態の悪化にて一旦低血圧となり、生存する動物は30分程度かけて血圧が回復すること、両側RD完成まで30-40分間必要であり、高血圧ラットではRD後直ちに血圧が低下することから、SAH導入15分経過後よりRDを開始、SAH導入60分後にRDが完了するような実験計画とした。RD後速やかに人工呼吸器から離脱した。S群では背部の皮膚切開のみ行い、RD群と同じ時間・量にて麻酔薬投与した。 SAH導入24時間後、ガルシア変法＋梁歩行を組み合わせた22点（スコアが多いほど良い）の神経所見とロタロッド試験を行った。十分な吸入麻酔下に脳血流を測定した後脳を摘出し、左右の大脳半球について脳水分含量を計測し、脳浮腫の程度を比較検討した。また脳幹部は4%パラフォルムアルデヒドに2日間浸透させ、パラフィン包埋した後、脳底動脈先端部から近位側に向かって100μmずつ5箇所薄切しヘマトキシリン染色を行い、最も動脈内腔が狭小化している切片の断面積を計算し、脳血管攣縮の程度を比較検討した。結果）SAH後から人工呼吸器離脱までの死亡率が33.3%、手術終了後からエンドポイントの24時間後までにS群で28.6％、C群とRD群では0%であった。C群と比べS群、RD群とも神経所見は低下傾向、ロタロッド試験は有意に低下していたが、2群間では有意差はなかった。脳血流は3群間で差はなかったものの、脳浮腫はC群と比べRD群では増悪傾向であった。しかしながら、脳血管攣縮はRD群において有意に抑制されていた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究の１年目は腎除神経術のSAHの予後改善効果を検討すべく、preliminaryな実験を計画した。具体的にはSAHの予後決定因子と考えられている早期脳損傷、脳血管攣縮、慢性期の認知症において、どの病態に効果があるのかを本年度検討した。上述の如く腎除神経術は脳血管攣縮に有効性があると期待されるため、次年度以降は脳血管攣縮に焦点を当てて、より正確な予後評価とクモ膜下出血後の血管傷害の把握、腎除神経術による保護効果を検討する予定とする。
Strategy for Future Research Activity	今後は脳血管攣縮における腎除神経術の効果に焦点を当てる。脳血管攣縮に対する効果を調べるべく、血管径の評価を継続する。腎除神経術により中枢性交感神経の活動が抑制され、脳血管に分布する末梢性交感神経活動も抑制されると考えられるため、脳動脈の評価を以下のように詳細に検討する予定である。まずアセタゾラミドを投与し脳血管反応性を検索、その後骨窓を設け、ノルアドレナリンやその他の血管収縮物質等を脳表に潅流し、脳血管や脳血流がSAHや腎除神経術でどのように変化するか検討する。脳血管攣縮では主幹動脈の狭窄以外にその末梢動脈の状態がどのように変化するかは詳細には検討されていないため、本研究が遂行されれば、新たな知見が得られる可能性があると考えられる。なお、もしSDラットで効果が確認できなければ、腎除神経術は高血圧を背景にもつ患者の治療法として臨床で検討がすすめられているため、高血圧ラットの方が腎除神経術の効果を如実に反映する可能性もあるため、実験動物を変更することも考えている。