2017 Fiscal Year Research-status Report
クモ膜下出血の予後改善を目的とした腎除神経術の効果とその機序
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15K10309
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
長谷川 雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (40599114)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鯉渕 信孝 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (30456131)
河野 隆幸 熊本大学, 医学部附属病院, その他 (50448536)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | くも膜下出血 / 脳血管攣縮 / 腎除神経術 / 視床下部 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（方法）
9-10週齢のオスSDラットを偽手術群、くも膜下出血(SAH)群に分け、人工呼吸器管理下に血管内穿刺法にてラットSAHモデルを作成した。SAH導入15分後にさらにSAH+腎除神経術(SAH+RD)群、SAH+RDの偽手術(SAH+Sham)群に分け、両側RDを完成させた。
（結果）
死亡率は約40数パーセントと他の報告とおおよそ同等の結果を得た。Garcia変法＋梁歩行試験、ロタロッド試験にて評価した神経所見では、SAH24時間後で有意に悪化するもRDにて改善傾向にあった。手術24時間後に深麻酔下でブラックインク入り液体ラテックスを経心的に注入し、脳血管径（前・中・後大脳動脈、脳底動脈）を計測すると、SAHによる動脈収縮はRDにて有意に改善された。血圧はRDにて約15mmHg低下するものの、SAH24時間後の安静時脳血流は同等であり、RDによる降圧は脳潅流圧を低下しないことが示唆された。また、RD群にてアセタゾラミドによる脳血管反応性の上昇傾向が認められた。組織学的検討にて、SAHで増加した脳底動脈周囲のマクロファージの浸潤はRDにて有意に軽減した。さらに、RDの効果発現の主座と考えられる視床下部において、SAH+Sham群ではドーパミンβ水酸化酵素、活性化アストロサイト、活性化マイクログリアの発現は上昇したものの、RD群ではそれらは有意に低下した。このことから、RDはSAHによる中枢性交感神経の活性化を抑制するとともに、視床下部傷害も軽減することが示唆された。現在上述の3群のラットにおいて視床下部やウィリス動脈輪の動脈を摘出し、修飾を受けると考えられるタンパク量やリン酸化を定量的に計測すべく現在データを集積している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腎除神経術はくも膜下出血の予後決定因子である脳血管攣縮を改善し、脳血管において細胞傷害性変化が腎除神経術で軽減されることも今年度の実験までで明らかとなった。さらに、視床下部を主座とした細胞傷害や交感神経活性化抑制が、それらと関連することも今年度の研究結果で導き出された。以上の結果から、腎除神経術による保護効果のメカニズムが、視床下部由来の血管収縮作用を持つホルモンの不活化であることが予想され、来年度の研究進展が待たれる。
現在まで、くも膜下出血後脳血管攣縮に対する腎除神経術の保護効果が明らかとなり、メカニズム解明へと進んでいる為、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果から、腎除神経術がくも膜下出血の主な予後決定因子である脳血管攣縮を改善することが示された。さらに、その効果は中枢性交感神経活動の抑制や視床下部傷害の軽減と関連することが導き出された。これまでの報告から、くも膜下出血後直後からカテコラミンサージが起こるが、ノルアドレナリンが正常化した後も交感神経活動亢進が持続し脳血管攣縮の病態に関与する可能性が示唆されている。従って、腎除神経術はノルアドレナリンの上昇抑制だけでなく、交感神経活動を修飾し得る血管収縮物質であるバゾプレッシン、アンギオテンシンII、ニューロペプチドY等視床下部から放出されるホルモンを不活化することで脳血管攣縮を軽減している可能性がある。
以上より、今後視床下部における上述のホルモンの変化を定量的に検討する予定である。また、脳動脈におけるそれらのホルモンの受容体やMAPキナーゼを中心とした発現量の変化を定量的に検討する予定としている。加えて、腎除神経術による脳血管反応の改善を検討すべく、血管収縮物質等を脳表に潅流し、脳血管や脳血流がくも膜下出血や腎除神経術でどのように変化するか評価することも予定している。
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| Causes of Carryover |
理由）研究はおおむね順調に経過している中で、研究の進捗状況の応じた物品の購入の必要がなかったため。
使用計画）メカニズム解明に必要なELISAや抗体の購入に充てる。
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