2016 Fiscal Year Research-status Report
内因性一酸化炭素による脳梗塞時の代謝血流維持機構の解明
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15K10315
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
森川 隆之 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究員 (80465012)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 一酸化炭素 / 脳血流代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳でヘムオキシゲナーゼ-2 (HO-2) により産生される一酸化炭素 (CO) の脳虚血時における役割の解明を目的とする。前年度の結果から、定常状態のマウスの脳では、HO-2から産生されるCOは、定常状態においてグルコース代謝や血流を抑制していることが示唆された。この結果を踏まえ、脳局所でのグルコースや酸素低下時における予備能をCOが担っている可能性について検証した。まずメタボローム解析によってマウス左中大脳動脈梗塞 (MCAO) モデルでの脳局所虚血60分における代謝物の動態を、野生型マウス (n=10) とHO-2 KOマウス (n=8) とで比較した。クラスター解析の結果、野生型マウスよりもHO-2 KOマウスで、虚血時に大きく減少している代謝物のクラスターには、ATPなどの高エネルギーリン酸化合物が含まれていた。このことから虚血時にHO-2がエネルギー代謝に関与する代謝物を維持する役割を担っていることが示唆された。さらに、野生型マウスとHO-2 KOマウスとで、MCAOによりエネルギー代謝が障害を受けている部位の大きさを比較するため、エネルギー代謝物の定量的質量イメージングを施行した。その結果、MCAOによってATPが低下し、ADP、AMPが上昇している部位は、野生型マウスと比較してHO-2 KOマウスでは広範に及ぶことがわかった。これらの結果から、脳でHO-2から産生されるCOは脳虚血時にATP濃度の減少を抑制することで、梗塞による障害を軽減する役割を担っている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度は「定常状態でのCOのグルコース代謝の抑制が梗塞時では解除されることで、梗塞時の脳のエネルギー代謝と血流の低下を防いでいる。」という仮説の正否を検証することを目標とした。脳梗塞時のHO-2 KOマウスの脳のメタボローム解析の結果から、HO-2の欠損マウスの脳では、野生型マウスと比べて、非梗塞側のATPなどの高エネルギーリン酸化合物が高いレベルで保たれていた。このことから、COは梗塞巣のみならず、非虚血部位でも脳保護的に働くことが予測された。また、質量分析イメージングの結果からATPが1.6μmol/g tissue未満のエリアの割合が、野生型マウスと比較してHO-2 KOマウスでは広範であることを示すデータが得られた。これらの知見は、仮説を否定するものではないと言える。またHO-2の脳梗塞時における血流を保つ働きの有無を検証するため、マウス総頸動脈結紮モデルで、多光子レーザー顕微鏡を用いた脳血流の測定を行っている。未だこの検証は終了していないものの、仮説を裏付けるデータも得られつつあることから、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
COと血管拡張を結ぶ因子としてCO2に着目し、「定常時の脳では、COはグルコースの代謝経路を阻害することでATP産生を抑制すると同時に、血管拡張因子であるCO2の産生を減少させ血流を抑制しているが、虚血時にはこれが解除される」との仮説の正否を明らかにすることを目標とする。脳で単位時間内にグルコースが代謝されて産生されるCO2の量を野生型マウスとHO-2 KOマウスとで比較するため、虚血開始から50分で13C-グルコースを投与し、さらにその10分後のマウスの脳の13CO2の濃度をガスクロマトグラフ質量分析計 (GCMS) で測定する。すでに予備実験として脳のCO2の測定条件の検討は終了しており、安定した値が得られている。これらの検討により定常状態におけるCOの役割を明らかにすると同時に、脳梗塞等の病態時におけるCOの役割をまとめる。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] p38α Activates Purine Metabolism to Initiate Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Cycling in Response to Stress.2016
Author(s)
Karigane D, Kobayashi H, Morikawa T, Ootomo Y, Sakai M, Nagamatsu G, Kubota Y, Goda N, Matsumoto M, Nishimura EK, Soga T, Otsu K, Suematsu M, Okamoto S, Suda T, Takubo K.
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 19
Pages: 192-204
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The EGF Receptor Promotes the Malignant Potential of Glioma by Regulating Amino Acid Transport System xc(-)2016
Author(s)
Tsuchihashi K, Okazaki S, Ohmura M, Ishikawa M, Sampetrean O, Onishi N, Wakimoto H, Yoshikawa M, Seishima R, Iwasaki Y, Morikawa T, Abe S, Takao A, Shimizu M, Masuko T, Nagane M, Furnari FB, Akiyama T, Suematsu M, Baba E, Akashi K, Saya H, Nagano O
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 76
Pages: 2954-2963
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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