2016 Fiscal Year Research-status Report
単純ヘルペスウイルスベクター(G47Δ)を用いた抗腫瘍免疫増強法の確立
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15K10328
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 実 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (50332581)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲生 靖 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50372371)
藤堂 具紀 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80272566)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ウイルス療法 / がん治療ウイルス / HSV-1 / G47Δ / 抗腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
第３世代がん治療用HSV-1であるG47Δの臨床試験から得られた情報から共分散構造分析などを用いてサイトカイン相互作用ネットワークを検討し、G47Δの抗腫瘍効果増強のための新たな治療法の開発を目指している。まず、G47Δの第１相臨床試験の被験者血清を用いてCytometric Bead Array (CBA)フローサイトメーターによる蛋白の多項目同時定量解析を行った。これまでにヒトサイトカインアッセイキットを用いてIL-1、IL-2、IL-4, IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α、RANTESなど50項目について解析した結果、G47Δ投与後にIL-12、IFN-γ等のTh1サイトカインが活性化され、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等のTh2サイトカインは抑制されることを示した。また、G47Δ投与前後の病理検体を比較すると、腫瘍局所ではCD３陽性細胞の浸潤が優位でCD20陽性Bリンパ球は少ないが、CD３陽性T細胞（CD４陽性細胞、CD８陽性細胞）の構成には変化がみられ、ヒトサイトカインの変化との関連を検討している。また、Th17細胞についても検討するためIL-17、IL-21、IL-23、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3などの項目を追加している。これらサイトカインの解析を基に最適モデルの構築を試みており、治療初期に生存期間の延長に寄与する因子が特定されつつある。現在、特定した因子の影響下にある他のサイトカインがどのように変化していたかについても検討しており、免疫チェックポイント阻害剤導入のタイミングを模索している。構築した最適モデルの実効性については、Neuro 2aの皮下腫瘍モデル等を用いて今後検討していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定よりサイトカインの検討項目を増やして再解析しているため、多少時間を要した。因子分析項目が多く、またサイトカイン間の関連性が強いものも多いため、最適なモデル構築には特に慎重さが要求される。しかし、ようやく生存に影響すると思われる因子が特定されつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
予後に影響を及ぼす因子についてはほぼ特定されたが、特定した因子と他のサイトカインの変動との関連性を検討する必要がある。また、免疫チェックポイントの投与のタイミングについても検討した上で、構築したモデルの実効性について皮下腫瘍モデルで検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
サイトカインの検討項目を増やし、これまでに59項目について検討した。最適モデルの構築には試行錯誤のため時間を要したが、生存期間の延長に寄与する因子が特定されつつある。最適モデルの実効性についての検証を今後行っていく予定である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
既に臨床検体の解析を終了しているが、臨床の追加検体をいくつか入手しており、それらを加えた上で構築した最適モデルの適合度をチェックする予定である。その後、皮下腫瘍モデルを用いて実効性を検証する。
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