2017 Fiscal Year Annual Research Report
Enhanced antitumor efficacy of oncolytic HSV1, G47delta
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15K10328
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 実 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (50332581)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲生 靖 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50372371)
藤堂 具紀 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80272566)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ウイル療法 / がん治療ウイルス / HSV-1 / G47Δ / 抗腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）の第３世代がん治療用ウイルスであるG47Δの臨床試験から得られたデータをもとに、サイトカイン相互作用ネットワークを検討し、共分散構造解析などの工学的手法を用いてG47Δが惹起する抗腫瘍免疫の効果をさらに増強する新たな治療法の開発を目指した。最終年度では第I相臨床試験のみならず、現在進行中の第II相臨床試験（医師主導治験）の被験者から得られた検体も用いてサイトカインの経時的変化をより詳細に検討した。具体的には、被験者血清を用いてCytometric Bead Array (CBA)フローサイトメータによる蛋白の多項目同時定量解析を行った。ヒトサイトカインアッセイキットGroup I、Group II等）によりIL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12p40、TNF-α、TGF-β、IFN-γなど50項目以上のサイトカインについて検討し、共分散構造解析にはIBM SPSS version22 Amosを用いて最適モデルを模索した。また病理検体を用いてCD4、CD8、CD3、CD57等の免疫染色を行い、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を構成する各陽性細胞の経時的な変化を検討した。その結果、G47Δ投与後に主にNK細胞が放出するIFN-γや樹状細胞が放出するIL-12が上昇し、Th1活性化が誘導されるが、IL-4、IL-6は上昇せずTh2は抑制されていることが再度確認され、組織学的にもG47Δの投与後にTILが増加し、CD4陽性細胞やCD8陽性細胞の構成が経時的に変化していくことも確認された。最終年度では制御性T細胞（Treg）が誘導される時期について検討するためTregの発生・分化、機能を制御する転写因子であるFoxp3の免疫染色を追加して検討した。Foxp3のみでは誘導性Treg細胞の同定は困難であるが、G47Δ投与後にFoxp3陽性細胞の割合が増加する例は存在した。今後ウイルス療法を行った後に免疫チェックポイント阻害剤を併用することはウイルス療法の抗腫瘍効果をさらに高める可能性がある。
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