2015 Fiscal Year Research-status Report
WT1ペプチドワクチンを中心とした悪性神経膠腫幹細胞標的療法の探索
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15K10331
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
香川 尚己 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50444542)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
保仙 直毅 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (10456923)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | WT1 / ALCAM / 腫瘍幹細胞 / 腫瘍免疫 / 免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性神経膠腫における治療抵抗性の一因と考えられる腫瘍幹細胞の新たなマーカーとして細胞表面抗原ALCAM(Activated leukocyte cell adhesion molecule)を同定し、その機能的役割（浸潤、血管新生、免疫応答）を検討してきた。また、悪性神経膠腫に対する新たな免疫療法として、脳腫瘍におけるWT1の役割解明とともに、WT1ペプチドワクチン療法の安全性と有効性についての検討を行ってきたが、初発神経膠芽腫に対してテモダール併用WT1ペプチドワクチン療法の安全性と有効性を報告した（Hashimoto N et al. Cancer Immunol Immunother. 2015）。また、WT1ペプチドワクチンの効果と相関する指標として、WT1ペプチドに対する特異的IgG抗体の産生が良好な予後に関係していることを証明した（Oji Y et al. Int J Cancer. in press）。さらに、腫瘍細胞株や臨床検体の初代培養などを用いた細胞生物学的な実験、確立された動物モデルの作成などを確立させた。さらに、悪性神経膠腫における新たな腫瘍幹細胞マーカー候補としてのALCAM発現の意義、ALCAM発現と腫瘍発生母地、再発形態と関係していることを学会などで発表してきており、論文作成中の段階である。次に、神経膠腫内のALCAM発現と腫瘍内免疫担当細胞の関係について解析を行っており、近く学会および論文にて発表予定である。また、神経膠芽腫の病理組織標本を用いて、腫瘍幹細胞と微小血管増生との因果関係を明らかにするために解析を行った。また、神経膠芽腫の分子マーカーとして、MGMTメチル化、IDH1/2、1p/19q LOH、TP53、TERT、H3F3Aなどとの因果関係を解析し、学会などで発表予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、今まで行ってきた臨床試験の効果として、初発神経膠芽腫に対してテモダール併用WT1ペプチドワクチン療法の安全性と有効性を報告した（Hashimoto N et al. Cancer Immunol Immunother. 2015）。また、T1ペプチドワクチンの効果と関係するものとして、WT1ペプチドに対する特異的IgG抗体の産生が良好な予後に関係していることを証明した（Oji Y et al. Int J Cancer. in press）。また、上記の免疫応答とTGCAの分子遺伝学的な神経膠腫の分類との関係性を明らかにすることで、新たな治療反応性因子の同定を行う。
さらに、悪性神経膠腫における新たな腫瘍幹細胞マーカー候補としてのALCAM発現の意義、ALCAM発現と腫瘍発生母地、再発形態と関係していることを学会などで発表してきており、論文作成中の段階である。次に、神経膠腫内のALCAM発現と腫瘍内免疫担当細胞の関係について解析を行っており、近く学会および論文にて発表予定である。
また、神経膠芽腫の病理組織標本を用いて、腫瘍幹細胞と微小血管増生との因果関係を明らかにするために解析を行った。また、神経膠芽腫の分子マーカーとして、MGMTメチル化、IDH1/2、1p/19q LOH、TP53、TERT、H3F3Aなどとの因果関係を解析し、学会などで発表予定である。また、また、WT1ペプチドワクチン療法の腫瘍幹細胞標的性の確認、網羅的な免疫応答関連遺伝子発現のクラスター解析およびALCAMの発現と腫瘍免疫との関係については検討中の段階である。上記理由により、当初の計画よりやや異なるが、進捗状況は概ね順調と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度中に行ってきた、腫瘍幹細胞とWT1発現との関係および腫瘍内の微小血管造生との関係についてはさらに検討を行う予定である。また、WT1ペプチドワクチン療法の腫瘍幹細胞標的性の確認についても、さらに解析を追加する。また、網羅的な免疫応答関連遺伝子発現のクラスター解析およびALCAMの発現と腫瘍免疫との関係については解析と検討を進める。また、上記の免疫応答とTGCAの分子遺伝学的な神経膠腫の分類との関係性を明らかにし、症例を蓄積し、免疫応答を予測しうるバイオマーカーの探索、新たな治療標的分子の同定を行う。
また、マウス脳腫瘍モデルを用いて、腫瘍幹細胞における腫瘍内免疫応答の観察を行い、腫瘍幹細胞の免疫逃避現象の解明を行うと共に、WT1ペプチドワクチン療法の腫瘍幹細胞標的性を高め、効果を増強するための分子標的治療の探索のために、基礎的かつ応用的な実験を行う。
悪性神経膠腫内でのALCAMの浸潤能および血管新生能に関しては、当研究室にて検討中であるが、perivascular nicheや免疫逃避機構を含む治療抵抗性に関わるメカニズムを解明することは、我が国発信の新たな分子標的治療薬の開発につながる可能性があると考える。
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| Causes of Carryover |
腫瘍幹細胞とWT1発現との関係および腫瘍内の微小血管造生との関係についての検討およびWT1ペプチドワクチン療法の腫瘍幹細胞標的性の確認を優先し、網羅的な免疫応答関連遺伝子発現のクラスター解析およびTGCAの分子遺伝学的な神経膠腫の分類などの解析を次年度に回したために、繰越金が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
網羅的な免疫応答関連遺伝子発現のクラスター解析およびALCAMの発現と腫瘍免疫との関係については解析と検討を進める。また、上記の免疫応答とTGCAの分子遺伝学的な神経膠腫の分類との関係性を明らかにし、症例を蓄積し、免疫応答を予測しうるバイオマーカーの探索、新たな治療標的分子の同定を行う。
また、マウス脳腫瘍モデルを用いて、腫瘍幹細胞における腫瘍内免疫応答の観察を行い、腫瘍幹細胞の免疫逃避現象の解明を行うと共に、WT1ペプチドワクチン療法の腫瘍幹細胞標的性を高め、効果を増強するための分子標的治療の探索のために、基礎的かつ応用的な実験を行う。
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[Journal Article] Association of WT1 IgG antibody against WT1 peptide with prolonged survival in glioblastoma multiforme patients vaccinated with WT1 peptide.2016
Author(s)
Oji Y, Naoya Hashimoto N, Tsuboi A, Murakami Y, Iwai M, Kagawa N, Chiba Y, Izumoto S, Eliseeva O, Ichinohasama R, Sakamoto J, Morita S, Nakajima H, Takashima S, Nakae Y, Nakata J, Kawakami M, Nishida S, Hosen N, Fujiki F, Morimoto S, Adachi M, Iwamoto M, Oka Y, Yoshimine T, Sugiyama H.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis.2016
Author(s)
Thompson EM, Hielscher T, Bouffet E, Remke M, Luu B, Kagawa N, Hashimoto N, Jabado N, Shih DJ, Kijima N, Northcott PA, Kool M, Jones DT, Chan JA, Hawkins CE, Tabori U, Drake J, Kulkarni A, Dirks P, Rutka JT, Korshunov A, Pfister SM, Packer RJ, Ramaswamy V, Taylor MD.
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Journal Title
Lancet Oncol.
Volume: 17(4)
Pages: 484-495
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Comparison of diffusion tensor imaging and 11C-methionine positron emission tomography for reliable prediction of tumor cell density in gliomas.2016
Author(s)
Kinoshita M, Arita H, Okita Y, Kagawa N, Kishima H, Hashimoto N, Tanaka H, Watanabe Y, Shimosegawa E, Hatazawa J, Fujimoto Y, Yoshimine T.
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Journal Title
J Neurosurg.
Volume: -
Pages: 1-7
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Diagnostic and Prognostic Value of 11C-Methionine PET for Nonenhancing Gliomas.2016
Author(s)
Takano K, Kinoshita M, Arita H, Okita Y, Chiba Y, Kagawa N, Fujimoto Y, Kishima H, Kanemura Y, Nonaka M, Nakajima S, Shimosegawa E, Hatazawa J, Hashimoto N, Yoshimine T.
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Journal Title
AJNR Am J Neuroradiol.
Volume: 37(1)
Pages: 44-50
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Wilms tumor 1 peptide vaccination combined with temozolomide against newly diagnosed glioblastoma: safety and impact on immunological response.2015
Author(s)
Hashimoto N, Tsuboi A, Kagawa N, Chiba Y, Izumoto S, Kinoshita M, Kijima N, Oka Y, Morimoto S, Nakajima H, Morita S, Sakamoto J, Nishida S, Hosen N, Oji Y, Arita N, Yoshimine T, Sugiyama H.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother.
Volume: 64(6)
Pages: 707-16
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Treatment outcomes using CyberKnife for brain metastases from lung cancer.2015
Author(s)
Tamari K, Suzuki O, Hashimoto N, Kagawa N, Fujiwara M, Sumida I, Seo Y, Isohashi F, Yoshioka Y, Yoshimine T, Ogawa K.
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Journal Title
J Radiat Res.
Volume: 56(1)
Pages: 151-8
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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