WT1ペプチドワクチンを中心とした悪性神経膠腫幹細胞標的療法の探索

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10331
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 香川 尚己 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50444542)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 保仙 直毅 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (10456923)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腫瘍幹細胞 / 悪性神経膠腫 / 免疫逃避 / WT1 / ALCAM

Outline of Annual Research Achievements

ALCAM knock downの細胞及びsALCAMの強制発現株を作成し、それを免疫不全マウスの脳内に移植し、mouse xenograft modelの作成を確立している。次に、ALCAM発現と治療抵抗性の検討を行うために、抗がん剤や放射線照射の影響について検討している。
また、腫瘍幹細胞とWT1発現との関係を明らかにするため、WT1ペプチドワクチン療法の腫瘍幹細胞標的性を確認している。悪性神経膠腫幹細胞分画におけるWT1発現解析とALCAM/WT1の関係、およびALCAM/WT1発現とimmune activatorおよびimmunosuppressorとの関係を明らかにしており、治療抵抗性との関連について解析中である。
また、網羅的な免疫応答関連遺伝子発現のクラスター解析にてALCAMの発現が腫瘍免疫に及ぼす影響について解析する。さらに、上記の免疫応答とTGCAの分子遺伝学的な神経膠腫の分類との関係性を明らかにすることで、新たな治療反応性因子の同定を行っている。
このように、平成28年に得られた治療抵抗性、腫瘍内免疫応答に与える影響などの知見を基に、症例数の蓄積を図り、WT1ペプチドワクチン療法のモデルを確立し、ALCAMがWT1ペプチドワクチン療法での治療反応性に与える影響、腫瘍幹細胞に対する分子標的治療とWT1ペプチドワクチン療法併用の効果について検証していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27年から28年にかけて、悪性神経膠腫幹細胞分画におけるWT1発現解析とALCAM/WT1の関係、およびALCAM/WT1発現とimmune activatorおよびimmunosuppressorとの関係を明らかにした。さらに、平成28年は症例数の蓄積を図り、mouse xenograft modelおよびマウスグリオーマモデルを作成し、WT1ペプチドワクチン療法のモデルを確立しようとしている。

Strategy for Future Research Activity

最終年度は、mouse xenograft modelおよびマウスグリオーマモデルを作成し、WT1ペプチドワクチン療法のモデルを確立する。さらには、ALCAMが治療抵抗性、腫瘍内免疫応答に与える影響、ALCAMがWT1ペプチドワクチン療法での治療反応性に与える影響、腫瘍幹細胞に対する分子標的治療とWT1ペプチドワクチン療法併用の効果について検証する。

Causes of Carryover

遺伝子解析施設の状況と解析の目標とする症例数がやや少なかったためであるが、今後使用する計画である。また、動物実験施設の事情により、導入待ちとなっている状態の実験があるため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

前述のように、遺伝子解析費用や動物実験費用に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Diagnostic and Prognostic Value of 11C-Methionine PET for Nonenhancing Gliomas. (2016)
  • Author(s): Takano K, Kinoshita M, Arita H, Okita Y, Chiba Y, Kagawa N, Fujimoto Y, Kishima H, Kanemura Y, Nonaka M, Nakajima S, Shimosegawa E, Hatazawa J, Hashimoto N, Yoshimine T.
  • Journal Title: AJNR Am J Neuroradiol Volume: 37(1) Pages: 44-50
  • DOI: 10.3174/ajnr.A4460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A combination of TERT promoter mutation and MGMT methylation status predicts clinically relevant subgroups of newly diagnosed glioblastomas (2016)
  • Author(s): Arita H, Yamasaki K, Matsushita Y, Nakamura T, Shimokawa A, Takami H, Tanaka S, Mukasa A, Shirahata M, Shimizu S, Suzuki K, Saito K, Kobayashi K, Higuchi F, Uzuka T, Otani R, Tamura K, Sumita K, Ohno M, Miyakita Y, Kagawa N, at all（計53名）
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun. Volume: 4(1) Pages: 79
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0351-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of WT1 IgG antibody against WT1 peptide with prolonged survival in glioblastoma multiforme patients vaccinated with WT1 peptide. (2016)
  • Author(s): Oji Y, Hashimoto N, Tsuboi A, Murakami Y, Iwai M, Kagawa N, Chiba Y, Izumoto S, Elisseeva O, Ichinohasama R, Sakamoto J, Morita S, Nakajima H, Takashima S, Nakae Y, Nakata J, Kawakami M, Nishida S, Hosen N, Fujiki F, Morimoto S, Adachi M, Iwamoto M, Oka Y, Yoshimine T, Sugiyama H
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 139(6) Pages: 1391-401
  • DOI: 10.1002/ijc.30182.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Introduction of High Throughput Magnetic Resonance T2-Weighted Image Texture Analysis for WHO Grade 2 and 3 Gliomas (2016)
  • Author(s): Kinoshita M, Sakai M, Arita H, Shofuda T, Chiba Y, Kagawa N, Watanabe Y, Hashimoto N, Fujimoto Y, Yoshimine T, Nakanishi K, Kanemura Y
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11(10) Pages: ー
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of diffusion tensor imaging and 11C-methionine positron emission tomography for reliable prediction of tumor cell density in gliomas (2016)
  • Author(s): Kinoshita M, Arita H, Okita Y, Kagawa N, Kishima H, Hashimoto N, Tanaka H, Watanabe Y, Shimosegawa E, Hatazawa J, Fujimoto Y, Yoshimine T
  • Journal Title: J Neurosurg. Volume: 5 Pages: 1136-1142
  • DOI: 10.3171/2015.11.JNS151848
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis. (2016)
  • Author(s): Thompson EM, Hielscher T, Bouffet E, Kagawa N, Hashimoto N, Kijima N, Pfister SM, Packer RJ, Ramaswamy V, Taylor MD. et al.
  • Journal Title: Lancet Oncol. Volume: 17(4) Pages: 484-95
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00581-1.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 再発小児悪性神経膠腫に対するWT1ペプチドワクチン療法の有効性と問題点 (2016)
  • Author(s): 香川尚己, 橋井佳子, 橋本 直哉, 平山龍一, 千葉泰良, 有田英之, 藤本康倫,坪井昭博, 尾路祐介, 岡芳弘, 杉山治夫, 吉峰俊樹
  • Organizer: 第３４回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 山梨
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-04
• [Presentation] 頭蓋内胚細胞腫における腫瘍内免疫担当細胞と腫瘍縮小率との関係 (2016)
  • Author(s): 福屋章悟、香川尚己、平山龍一、横田千里、福永貴典、永野大輔、有田英之、藤本康倫、吉峰俊樹
  • Organizer: 第３４回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 山梨
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-04
• [Presentation] 小児脳腫瘍治療後の放射線誘発頭蓋内腫瘍に関する検討 (2016)
  • Author(s): 横田千里、香川尚己、福屋章悟、永野大輔、福永貴典、阿知波孝宗、有田英之、藤本康倫、吉峰俊樹
  • Organizer: 第３４回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 山梨
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-04
• [Presentation] 再発小児悪性神経膠腫に対するWT1ペプチドワクチン療法 (2016)
  • Author(s): 香川尚己, 橋井佳子, 橋本 直哉, 平山龍一, 千葉泰良, 有田英之, 藤本康倫,坪井昭博, 尾路祐介, 岡芳弘, 杉山治夫, 吉峰俊樹
  • Organizer: 一般社団法人日本脳神経外科学会第７５回学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-30 – 2016-09-30
• [Presentation] 小児再発性神経膠芽腫およびび漫性橋神経膠腫に対するWT1ペプチドワクチン療法の安全性と有効性 (2016)
  • Author(s): 香川尚己、橋井佳子、千葉泰良、平山龍一、有田英之、藤本康倫、橋本直哉、杉山治夫、吉峰俊樹
  • Organizer: 第４４回日本小児神経外科学会
  • Place of Presentation: 筑波
  • Year and Date: 2016-06-23 – 2016-06-23
• [Presentation] Immunotherapy of Wilms tumor 1 peptide vaccination against recurrent glioblastoma and diffuse intrinsic pontine glioma in children (2016)
  • Author(s): Kagawa N, Hashii Y, Hirayama R, Chiba Y, Miyamura T, Arita H, Fujimoto Y, Hashimoto N, Sugiyama H, Yoshimine Y
  • Organizer: The 17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Liverpool(UK)
  • Year and Date: 2016-06-13 – 2016-06-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hypersensitivity of intracranial germinomas for low-dose radiation: relationship between diagnostic radiation dose and volumetric changes before chemoradiotherapy (2016)
  • Author(s): Kagawa N, Hirayama R, Fujimoto Y, Chiba Y, Yokota C, Fukuya S, Eino D, Takano K, Kinoshita M, Hashimoto N, Yoshimine Y
  • Organizer: The 17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Liverpool(UK)
  • Year and Date: 2016-06-13 – 2016-06-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経膠芽腫における微小血管増生と分子マーカーとの関係についての考察 (2016)
  • Author(s): 香川尚己、永野大輔、有田英之、福屋章悟、平山龍一、高野浩司、福永貴典、藤本康倫、森井英一、吉峰俊樹
  • Organizer: 第３４回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-05-27 – 2016-05-27
• [Presentation] 視床発生embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes（ETANTR）の病理所見と分子診断 (2016)
  • Author(s): 香川尚己、平山龍一、福屋章悟、横田千里、永野大輔、有田英之、藤本康倫、信澤純人、中里洋一、吉峰俊樹
  • Organizer: 第３４回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-05-27 – 2016-05-27