Translational research for cancer immunotherapy targeting glioblastoma initiating cells based on WT1 vaccination

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10331
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 香川 尚己 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50444542)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 保仙 直毅 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (10456923)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腫瘍幹細胞 / 悪性神経膠腫 / 免疫逃避 / WT1 / ALCAM

Outline of Annual Research Achievements

悪性神経膠腫における治療抵抗性および腫瘍幹細胞の免疫逃避現象を解明するために、ALCAM knock down株、sALCAMの強制発現株を作成し、それを免疫不全マウスの脳内に移植し、mouse xenograft modelの作成を確立した。また、ルシフェラーゼ遺伝子導入WT1過剰発現細胞株細胞株（GL261-WT1-Luc）を作成し、生体での免疫療法効果判定が可能なマウスグリオーマモデルを作成し動物実験における免疫療法研究を確立にした。
腫瘍幹細胞とWT1発現との関係を明らかにするため、成人および小児の悪性脳腫瘍、特に神経膠腫における病理組織学的検討、悪性神経膠腫幹細胞分画におけるWT1発現解析とALCAM/WT1の関係を確認したところ、腫瘍幹細胞成分にもWT1蛋白は多く発現していた。また、WT1療法前後の脳腫瘍組織内解析により、PD-1、PD-L1の発現に有意差は認めなかったが、TGFβの発現増加、CD4陽性Tリンパ球の低下および腫瘍細胞のHLA class I分子発現の低下を認めた。また、腫瘍血管正常化因子と免疫療法の併用が、腫瘍内リンパ球浸潤を増加させ腫瘍抑制効果を増強させた。これらの知見を基に、WT1免疫療法に分子標的治療、免疫チェックポイント阻害剤やTGFβ阻害剤など他の免疫療法を併用することにより、免疫逃避現象を克服し、より高い腫瘍抑制効果を期待できる可能性が考えられた。さらに、腫瘍幹細胞成分への影響とその周囲の免疫反応を検証することにより免疫逃避機構の一端を明らかにできる可能性が示唆された。
また、悪性神経膠腫での網羅的な遺伝子解析では、予後に影響する分子マーカーなどによる分子分類の手法が確立してきている。免疫応答関連遺伝子発現との関係を調査し、次年度からの研究において、複合的免疫療法およびメーラーメイドな免疫療法の開発を目的として研究を進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA regulating stanniocalcin-1 is a metastasis and dissemination promoting factor in glioblastoma. (2019)
  • Author(s): Sakata J, Sasayama T, Tanaka K, Nagashima H, Nakada M, Tanaka H, Hashimoto N, Kagawa N, Kinoshita M, Nakamizo S, Maeyama M, Nishihara M, Hosoda K, Kohmura E.
  • Journal Title: Journal of Neurooncology Volume: 142(2) Pages: 241-251
  • DOI: 10.1007/s11060-019-03113-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LPA4-Mediated Vascular Network Formation Increases the Efficacy of Anti?PD-1 Therapy against Brain Tumors (2018)
  • Author(s): Eino D, Tsukada Y, Naito H, Kanemura Y, Iba T、Wakabayashi T, Muramatsu F, Kidoya H, Arita H, Kagawa N, Fujimoto Y, Takara K, Kishima H, Takakura N
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 78(23) Pages: 6607-6620
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0498
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Influence of region-of-interest designs on quantitative measurement of multimodal imaging of MR non-enhancing gliomas (2018)
  • Author(s): Takano K, Kinoshita M, Arita H, Okita Y, Chiba Y, Kagawa N, Watanabe Y, Shimosegawa E, Hatazawa J, Hashimoto N, Fujimoto Y, Kishima H
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 15(5) Pages: 7934-7940
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A phase I clinical study of a cocktail vaccine of Wilms’ tumor 1 (WT1) HLA class I and II peptides for recurrent malignant glioma (2018)
  • Author(s): Tsuboi A, Hashimoto N, Fujiki F, Morimoto S, Kagawa N, Nakajima H, Hosen N, Nishida S, Nakata J, Morita S, Sakamoto J, Oji Y, Oka Y, Sugiyama H
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: 68(2) Pages: 331-340
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2274-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 11C-methionine-18F-FDG dual-PET-tracer-based target delineation of malignant glioma: evaluation of its geometrical and clinical features for planning radiation therapy. (2018)
  • Author(s): Hirata T, Kinoshita M, Tamari K, Seo Y, Suzuki O, Wakai N, Achiha T, Umehara T, Arita H, Kagawa N, Kanemura Y, Shimosegawa E, Hashimoto N, Hatazawa J, Kishima H, Teshima T, Ogawa K
  • Journal Title: Journal of Neurosurgery Volume: [Epub ahead of print] Pages: 1-11
  • DOI: 10.3171/2018.4.JNS1859
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion-negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors. (2018)
  • Author(s): Fukuoka K, Kanemura Y, Shofuda T, Fukushima S, Kagawa N,Ramaswamy V, Taylor MD, Arai H, Sakamoto H, Nishikawa R, Ichimura K; Japan Pediatric Molecular Neuro-Oncology Group (JPMNG) et al.
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 6(1) Pages: 134
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0630-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enchondromatosis-associated oligodendroglioma: case report and literature review. (2018)
  • Author(s): Achiha T, Arita H, Kagawa N, Murase T, Ikeda JI, Morii E, Kanemura Y, Fujimoto Y, Kishima H.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathology Volume: 35(1) Pages: 36-40
  • DOI: 10.1007/s10014-017-0303-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Voxel-based lesion mapping of meningioma: a comprehensive lesion location mapping of 260 lesions. (2018)
  • Author(s): Hirayama R, Kinoshita M, Arita H, Kagawa N, Kishima H, Hashimoto N, Fujimoto Y, Yoshimine T.
  • Journal Title: Journal of Neurosurgery Volume: 128 Pages: 1707-1712
  • DOI: 10.3171/2017.3.JNS17169.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Immunotherapy for malignant glioma in children: WT1 peptide vaccination and future direction (2018)
  • Author(s): Naoki Kagawa, Yoshiko Hashii, Syogo Fukuya, Takamune Achiha, Chisato Yokota, Takanori Fukunaga, Daisuke Eino, Hideyuki Arita, Yasuyoshi Chiba, Yasunori Fujimoto, Naoya Hashimoto, Haruo Sugiyama, Haruhiko Kishima
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic strategies and problems for radiation-induced intracranial tumors after irradiation for pediatric cancers (2018)
  • Author(s): Naoki Kagawa, Chisato Yokota, Toru Umehara, Takamune Achiha, Takanori Fukunaga, Daisuke Eino, Shogo Fukuya, Yasuyoshi Chiba, Hideyuki Arita, Yasunori Fujimoto, Haruhiko Kishima
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Diagnostic exposure to low-dose radiation and spontaneous regression in intracranial germ cell tumors (2018)
  • Author(s): Naoki Kagawa, Ryuichi Hirayama, Shogo Fukuya, Chisato Yokota, Yasunori Fujimoto, Yasuyoshi Chiba, Daisuke Eino, Toru Umehara, Takanori Fukunaga, Manabu Kinoshita, Haruhiko Kishima
  • Organizer: The 18th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児がん治療経験者における放射線誘発腫瘍の治療戦略と問題点 (2018)
  • Author(s): Naoki Kagawa, Chisato Yokota, Takamune Achiha, Toru Umehara, Hideyuki Arita, Yasunori Fujimoto, Haruhiko Kishima
  • Organizer: 第60回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 小児びまん性脳幹部神経膠腫に対する外科的治療の意義と治療戦略 (2018)
  • Author(s): 香川尚己、横田千里、阿知波孝宗、永野大輔、福永貴典、梅原徹、有田英之、藤本康倫、貴島晴彦
  • Organizer: 第46回日本小児神経外科学会
• [Presentation] 小児第四脳室内腫瘍摘出時における神経機能温存のための手術アプローチと脳幹マッピング (2018)
  • Author(s): 香川尚己、阿知波孝宗、横田千里、梅原徹、有田英之、福永貴典、永野大輔、藤本康倫、貴島晴彦
  • Organizer: 第46回日本小児神経外科学会
• [Presentation] 初発膠芽腫におけるcarmustine wafers留置と再発時摘出後再留置の有効性と安全性 (2018)
  • Author(s): 香川尚己、橋本直哉、福屋章悟、相原英夫、篠山隆司、國枝武治、中田光俊、北井隆平、深井順也、木下学、金村米博、児玉良典、森田智視、阿知波孝宗、有田英之、藤本康倫、貴島晴彦
  • Organizer: 第36回日本脳腫瘍学会学術集会