2017 Fiscal Year Annual Research Report
A study of new treatment by JAK-STAT inhibition for central nervous system lymphoma
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15K10332
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
西原 賢在 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (20452493)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
田中 一寛 神戸大学, 医学研究科, 特定助教 (70467661)
水川 克 神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80403260)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | lymphoma / CNS / JAK-STAT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)は未だ極めて予後不良であり、新たな治療法が切望されている。PCNSL患者の髄液ではIL-10が上昇し、IL-10高値の患者は低値の患者に比べて予後不良であった。また、IL-10はJAK-STAT経路を活性化して、悪性リンパ腫の細胞の増殖や生存を促進した。臨床サンプルを用いてPCNSLにおけるIL-10とJAK-STAT経路の活性化との関連性を解析すると、IL-10の発現が高いPCNSLではJAK-STATの活性化が高く相関していることが判明した。また、IL-10によるJAK-STATの活性化で、その下流のPIN-1, SOCS, CISなどのmRNAの発現が増加しており、IL-10のmRNA量も上昇し、positive feedbackが認められた。PCNSLのIL-10の上昇が腫瘍細胞から分泌されるものか、腫瘍内炎症性細胞から分泌kされるものか検討したところ、腫瘍細胞からも分泌されるが、腫瘍内マクロファージ(Tumor-associated macrophage, TAM)にも強く発現しており、TAMの浸潤量がIL-10の発現量と相関していた。このことから、腫瘍細胞がTAMを腫瘍内に誘導し、M1マクロファージからM2マクロファージに変換させてIL-10を分泌できる状態にし、さらにTAMから放出されたIL-10が腫瘍細胞のJAK-STAT経路を活性化してIL-10がさらに亢進するという腫瘍細胞とTAMとの相互関係が示唆された。ヌードマウスにPCNSLの細胞であるHKBMLを脳内移植してJAK2 inhibitorであるAZD1480, JAK3 inhibitorであるTafacitinib,JAK2/3 inhibitorであるAT9283, STAT3 inhibitorであるStatticをマウスに投与して腫瘍の縮小を観察したが、コントロールに比較して有意な腫瘍縮小効果は認めなかった。
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[Journal Article] Myo-inositol concentration in MR spectroscopy for differentiating high grade glioma from primary central nervous system lymphoma.2018
Author(s)
Nagashima H, Sasayama T, Tanaka K, Kyotani K, Sato N, Maeyama M, Kohta M, Sakata J, Yamamoto Y, Hosoda K, Itoh T, Sasaki R, Kohmura E.
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Journal Title
J Neurooncol.
Volume: 136
Pages: 317-326
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide DNA methylation profiling identifies primary central nervous system lymphoma as a distinct entity different from systemic diffuse large B-cell lymphoma.2017
Author(s)
Nakamura T, Yamashita S, Fukumura K, Nakabayashi J, Tanaka K, Tamura K, Tateishi K, Kinoshita M, Fukushima S, Takami H, Fukuoka K, Yamazaki K, Matsushita Y, Ohno M, Miyakita Y, Shibui S, Kubo A, Shuto T, Kocialkowski S, Yamanaka S, Mukasa A, Sasayama T, Mishima K, Maehara T, Ichimura K.
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 133
Pages: 321-324
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Organotypic brain explant culture as a drug evaluation system for malignant brain tumors.2017
Author(s)
Minami N, Maeda Y, Shibao S, Arima Y, Ohka F, Kondo Y, Maruyama K, Kusuhara M, Sasayama T, Kohmura E, Saya H, Sampetrean O.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 6
Pages: 2635-2645
DOI
Peer Reviewed
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