New approach to improve delivery of anticancer drugs by modulating extracellular matrix in musculoskeletal tumors

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10452
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 永野 聡 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (50373139)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小宮 節郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30178371) ; 瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40423727)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 骨軟部腫瘍 / 細胞外マトリックス / アンジオテンシン経路 / Tranilast / 細胞周期

Outline of Annual Research Achievements

骨軟部腫瘍における新たな治療戦略として、腫瘍内細胞外マトリックスを減少させる薬剤の探索を当初の目的として、骨軟部腫瘍のアンジオテンシン経路を解析した．SW982（滑膜肉腫）、SW1353（軟骨肉腫）、HT1080（線維肉腫）、HOS-MNNG（骨肉腫）細胞株において、Angiotensin-II刺激によりThrombospondin-1レベルの有意な上昇は認められなかった．siAGTR-1によりAGTR mRNAのノックダウンは確認したが、TSP-1レベルは有意な抑制を認めなかった．Angiotensin経路阻害薬であるlosartanを種々の濃度で骨軟部腫瘍細胞に処理後、細胞増殖には有意な変化を認めなかった．さらCollagen I, PAI-1, TGF-Bなどの細胞外マトリックスおよびその産生に関連する分子は増強／減弱等一定の効果を認めなかった．以上よりAngiotensin経路は骨軟部腫瘍の細胞外マトリックス、腫瘍増殖に影響を与えていないことが明らかとなった．そこで線維芽細胞の細胞外マトリックス産生を抑制することが報告されている抗アレルギー薬Tranilastに着目した．Tranilastは濃度依存性に骨肉腫細胞の増殖を抑制した．TranilastはCisplatinおよびDoxorubicinとの併用で増殖抑制効果を増強し、Conbination indexの解析ではCisplatinを相乗的に作用していた．In vivoでもCisplatinとの併用で骨肉腫移植モデルの腫瘍増殖を抑制した．TranilastはCisplatinのG2/M期誘導作用を増強し、骨肉腫のapoptosisを増強した．Tranilastはすでに臨床で多くの患者において使用され安全性も高く、がん治療への応用が期待できる．

Research Products

• [Journal Article] Clinical course of the bony lesion of single-system single-site Langerhans cell histiocytosis - Is appropriate follow-up sufficient treatment? (2018)
  • Author(s): Sasaki H, Nagano S, Shimada H, Nakamura S, Setoguchi T, Komiya S.
  • Journal Title: J Orthop Sci. Volume: 23 Pages: 168-173
  • DOI: 10.1016/j.jos.2017.08.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TGF-β signalling and PEG10 are mutually exclusive and inhibitory in chondrosarcoma cells. (2017)
  • Author(s): Shinohara N, Maeda S, Yahiro Y, Sakuma D, Matsuyama K, Imamura K, Kawamura I, Setoguchi T, Ishidou Y, Nagano S, Komiya S.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 18 Pages: 13494
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13994-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diagnosing and discriminating between primary and secondary aneurysmal bone cysts. (2017)
  • Author(s): Sasaki H, Nagano S, Shimada H, Yokouchi M, Setoguchi T, Ishidou Y, Kunigou O, Maehara K, Komiya S.
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: 13 Pages: 2290-2296
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5682.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic factors in patients with skeletal-related events at non-small-cell lung cancer diagnosis. (2017)
  • Author(s): Tominaga H, Setoguchi T, Shimada H, Nagano S, Sasaki H, Ishidou Y, Sato M, Mizuno K, Inoue H, Komiya S.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol. Volume: 7 Pages: 897-902
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1394.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗アレルギー薬tranilastは骨肉腫細胞株の細胞増殖を抑制し抗癌剤の効果を増強する (2017)
  • Author(s): 中島隆之、永野 聡、斎藤嘉信、瀬戸口啓夫、 前田真吾、佐々木裕美、小宮節郎
  • Organizer: 第34回日本ヒト細胞学会学術集会
• [Presentation] 当科における悪性軟部腫瘍再発転移症例の治療経過と予後因子の解析 (2017)
  • Author(s): 佐々木 裕美、永野 聡、瀬戸口 啓夫、中島 隆之、天辰 愛弓、藤元 祐介、小宮 節郎
  • Organizer: 第50回 日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] HDAC阻害剤であるLBH589はFOSL1のdown regulationを介して未分化多型肉腫細胞の増殖を抑制する (2017)
  • Author(s): 齋藤 嘉信, 瀬戸口 啓夫, 中島 隆之, 永野 聡, 小宮 節郎
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] TGF-betaにより活性化されるSMADとPEG10は互いに抑制しあい二層性の役割を持つ (2017)
  • Author(s): 篠原 直弘, 前田 真吾, 永野 聡, 瀬戸口 啓夫, 石堂 康弘, 小宮 節郎
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] PEG10とTGF-βシグナルの軟骨肉腫表現型における役割 (2017)
  • Author(s): 篠原 直弘, 前田 真吾, 八尋 雄平, 河村 一郎, 永野 聡, 石堂 康弘, 小宮 節郎
  • Organizer: 第90回日本整形外科学会学術総会