2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new treatments for bone dysplasia caused by a mutation in TGFB1 utilizing patient-derived iPS cells
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15K10481
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
木下 晃 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 講師 (60372778)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | カムラチ・エンゲルマン病 / 患者iPS細胞 / TGF-β1 / 骨系統疾患 / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カムラチ・エンゲルマン病(Camurati-Engelmann disease、以下CAENDと略す、OMIM: #13130)は非常に稀な常染色体優性遺伝形式の骨系統疾患である. この疾患は頭蓋骨や長管骨の過剰な膜性骨化による骨皮質の肥厚や長管骨骨幹部の紡錘形肥大がその特徴であり、四肢の骨痛、難聴、筋力の低下も併発する.報告者らは2000年にCAENDの責任遺伝子がtransforming growth factor-β1(TGF-β1)遺伝子TGFB1であり、その変異によりTGF-β1の活性を抑制し骨基質への結合の足場となるlatency associated peptide(LAP)ドメインが不安定化し、TGF-β1が正常型に比べて容易に活性型として遊離することを報告した（Nature Genetics, 2000およびJ.B.C, 2001）.しかし現在でも根本的な治療法は無くステロイド投与による対症療法が行われている.
治療法の開発に必要なモデルとしてR218H変異(218番目のアルギニンがヒスチジンに変異)を持つ患者血液からCAEND iPS細胞を樹立した.しかし、CAENDは患者間での表現系の差が大きく遺伝的修飾因子の存在が示唆されている.そこでゲノム編集技術を用いて患者変異を正常に戻すことが必要である.
ゲノム中に痕跡を残さないPiggyBac vectorを基にノックインベクターを構築し、ヒト胎児腎臓細胞株(HEK293T)細胞でノックインに成功した.しかし、患者iPS細胞に導入したところ細胞が死滅した.新たにノックインコンストラクトを自作しノックインを試みている.また次世代型シーケンサーを用いた変異解析により骨系統疾患患者でTGFシグナル系の遺伝子に変異を同定した.現在、機能解析を行なっている.
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Whole-exome sequencing and gene-based rare variant association tests suggest that PLA2G4E might be a risk gene for panic disorder.2018
Author(s)
Morimoto Y, Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Yoshida S, Kinoshita A, Mishima H, Yamaguchi N, Mori T, Imamura A, Ozawa H, Kurotaki N, Ziegler C, Domschke K, Deckert J, Umekage T, Tochigi M, Kaiya H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T, Yoshiura KI, Ono S.
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Journal Title
Transl Psychiatry.
Volume: 8
Pages: 41
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clonal dynamics in a case of acute monoblastic leukemia that later developed myeloproliferative neoplasm.2018
Author(s)
Sato S, Itonaga H, Taguchi M, Sawayama Y, Imanishi D, Tsushima H, Hata T, Moriuchi Y, Mishima H, Kinoshita A, Yoshiura KI, Miyazaki Y.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Detection of de novo single nucleotide variants in offspring of atomic-bomb survivors close to the hypocenter by whole-genome sequencing.2018
Author(s)
Horai M, Mishima H, Hayashida C, Kinoshita A, Nakane Y, Matsuo T, Tsuruda K, Yanagihara K, Sato S, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Miyazaki Y, Yoshiura KI.
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Journal Title
J Hum Genet.
Volume: 63
Pages: 357-363
DOI
Peer Reviewed
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