A basic study for controlling postmenopausal osteoporosis by targeting HIF1 alpha in osteoclasts

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10490
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 佐藤 結子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (70445443)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 閉経後骨粗鬆症

Outline of Annual Research Achievements

閉経によるエストロゲン欠乏は、原発性骨粗鬆症の最も大きなリスクの１つであり、事実骨粗鬆症の有病率は閉経後の女性において、同年代の男性に比べて圧倒的に高い。このことは、エストロゲンが骨量を維持するために必須の役割を担っていることを端的に表している。エストロゲンの補充療法は骨密度を維持する上で有効な治療法であるが、長期間の投与によっては様々な有害事象の発生が懸念される。申請者らは、閉経前のエストロゲンが充足した状況では、エストロゲンが破骨細胞に発現するhypoxia inducible factor 1 alpha (HIF1α)をタンパク質レベルで抑制していること、しかし閉経によるエストロゲン欠乏によってはそのHIF1αの抑制ができず、破骨細胞が活性化し、骨量が減少することを見出した（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013）。そこで、破骨細胞のHIF1αを抑制する薬剤の解析を行い、ビタミンDアナログの１つであるED71は、天然型の活性型ビタミンDにはない破骨細胞のHIF1αのタンパク質レベルでの抑制作用を有していることを見出した（PLOS One 2014）。また、女性同様、男性の性ホルモン欠乏性骨粗鬆症においても、アンドロゲン欠乏により破骨細胞にHIF1αがタンパク質レベルで蓄積し、破骨細胞の活性化および骨量減少をきたすこと、HIF1α阻害薬の投与によって男性骨粗鬆症モデルorchidectomy （ORX）マウスにおいては骨量減少を完全にブロックできることを報告した（Biochem Biophys Res Commun. 2016）。さらに、複数のHIF1α阻害薬も同定することができ、これらの薬剤の投与によってもORXマウスの骨量減少を完全にブロックすることができることを報告した（Biochem Biophys Res Commun. 2017）。

Research Products

• [Journal Article] Stat3 as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis. (2017)
  • Author(s): Oike T, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Saya H, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 10965
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11233-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enpp1 is an anti-aging factor that regulates Klotho under phosphate overload conditions. (2017)
  • Author(s): Watanabe R, Fujita N, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Kuro-O M, Michigami T, Fukumoto S, Tsuji T, Toyama Y, Nakamura M, Matsumoto M, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 7786
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07341-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Elevation of pro-inflammatory cytokine levels following anti-resorptive drug treatment is required for osteonecrosis development in infectious osteomyelitis. (2017)
  • Author(s): Morita M, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Nakamura S, Keneko Y, Miyamoto K, Ishihara K, Iwakura Y, Ishii K, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 46322
  • DOI: 10.1038/srep46322
  • Peer Reviewed / Open Access