変形性膝関節症における滑膜を標的とした病態解明とその応用による疾患制御

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10494
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 石島 旨章 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70365576)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 変形性膝関節症 / 滑膜炎 / 臨床症状 / 患者立脚型機能評価 / 軟骨下骨 / 骨髄異常陰影 / 軟骨下骨陥凹 / 軟骨下骨嚢腫

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、変形性膝関節症(膝OA)の病態解析を、我々の過去の研究成果をふまえ、関節軟骨のみを主眼とせず、主に滑膜に焦点をあて、この観点にて基礎及び臨床の両面から行うものである。
我々は、末期膝OAによる疼痛と日常生活動作(ADL)障害のため人工膝関節置換術（ＴＫＡ）を受けた患者の臨床症状が、単純X線による膝OAの重症度や関節可動域などとは関連せず、関節内の滑膜炎の程度と相関することを示した(Liu, Ishijima, et al, Clin Rheumatol, 29, 1185-90, 2010)。しかし、この臨床症状と相関する滑膜炎が、膝OAのどのような病態と関連するかは不明であった。
そこで平成27年度は、末期膝OAにてTKAを受けた40名を対象に、膝関節内の滑膜炎の程度と、MRIによる膝OA関節内病変の半定量法であるwhole organ magnetic resonance imaging score （WORMS）法に従い、①軟骨病変,②軟骨下骨の骨髄異常陰影(BML),③軟骨下骨陥凹(SBA),④骨嚢腫(SBC),⑤骨棘,⑥半月板病変,⑦靭帯,⑧滑膜炎の8病変について、その重症度を半定量化することで、滑膜炎と関連する膝OAの病態を検討した。対象者の手術を受ける際の患者立脚型機能評価尺度であるJKOMスコアには、100点満点中約30点から95点まで幅があるが、WORMSで評価した関節軟骨損傷須スコアや半月板、そして骨棘などはJKOMスコアとの間に関連を認めなかった。しかし、軟骨下骨の病変であるBML,SBAそしてSBCがそれぞれJKOMスコアと相関を認めた。以上より、末期膝OAの臨床症状と関連する滑膜炎の程度は、軟骨下骨病変の程度と相関することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記の如く、H27年度に、本研究課題の大きなテーマの一つである、臨床研究において膝OAの疼痛を主とした臨床症状は,関節内の滑膜炎に相関し、特に末期膝OAでは,MRIにて検出される骨髄異常陰影(BMLs)が疼痛を含めた臨床症状に関連する、という仮説を証明できたことから、順調に進展していると考えている。さらに、BMLsのみではなく、MRIにて認められるSBAやSBCも滑膜炎と相関するということが明らかとなったことは、関節外病変と滑膜炎という関節内病変がどのような機序で関連するのかという新たな疑問が生じるに至った。次年度以降、これらについても、わずかずつではあるものの、検討を重ねていきたいと考えている。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題は、変形性膝関節症について、大きく2つの柱から成り立っている。ひとつは、前述のような、臨床研究であり、もう一つは、変形性膝関節症の初期変化としての骨棘の形成過程についての基礎研究である。
臨床研究では、末期変形性膝関節症の臨床症状と関連する滑膜炎がどのような病態と関連するのかを明らかにすることが大きな目標であったが、これを、上述の如く、H27年度に明らかにすることができた。この結果から、これも上述の如く、関節外病変と関節内病変の関連がどのような機序で起こり得るのかという新たな疑問が生じた。今後はこの新たな課題についても検討を進めていく。
一方の基礎研究については、滑膜間葉系細胞(mSMCs)における軟骨分化誘導直後のSox9をはじめとした軟骨分化のマスター遺伝子の発現制御におけるヘパラン硫酸プロテオグリカンのパールカンの機能解析を進めている。H28年度はこちらについても解析を進めていく

Causes of Carryover

平成27年度は、上述の如く、概ね順調に計画を進めることができた。大きくは臨床研究と基礎研究の2本立てからなる本計画において、基礎研究で使用する研究費が当初の予定よりも少なかったことが次年度使用額が生じた主な理由である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成28年度は、当初の計画通り基礎研究を進めるとともに、平成27年度の臨床研究の結果から生じた疑問を解決するため、ヒト滑膜サンプルを使用した研究も進めていくため、実験に使用するために研究費を使用する割合が増加することが予想される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institute of Health/Hospital for Special Surgery(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Institute of Health/Hospital for Special Surgery
• [Journal Article] Bone marrow lesions, subchondral bone cysts and subchondral bone attrition are associated with histological synovitis in patients with end-stage knee osteoarthritis: A cross-sectional study (2015)
  • Author(s): Yusup A, Kaneko H, Liu L, Ning L, Sadatsuki R, Hada S, Kamagata K, Kinoshita M, Futami I, Shimura Y, Tsuchiya M, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Aoki S, Kaneko K, Ishijima M
  • Journal Title: Osteoarthritis Cartilage Volume: 23 Pages: 1858-1864
  • DOI: 10.1016/j.joca
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The incidence of and risk factors for developing atypical femoral fractures in Japan (2015)
  • Author(s): Saita Y, Ishijima, M, Mogami A, Baba T, Nagao M, Sakai K, Homma Y, Kato R, Miyagawa K, Nagura N, Wada T, Liu L, Obayashi O, Gen H, Kajihara H, Nozawa M, Shitoto K, Kaneko K
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: 33 Pages: 311-318
  • DOI: 10.1007/s00774-014-0591-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A novel patient-reported outcome measure for anterior cruciate ligament injury: evaluating the reliability, validity, and responsiveness of Japanese anterior cruciate ligament questionnaire 25 (2015)
  • Author(s): Nagao M, Doi T, Saita Y, Kobayashi Y, Kubota M, Kaneko H, Takazawa Y, Ishijima M, Kurosawa H, Kaneko K, Nozawa M, Ikeda H, Kim SG
  • Journal Title: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc Volume: April 17 Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Case series: Revision anterior cruciate ligament reconstructions using patellar tendon autografts (2015)
  • Author(s): Takazawa Y, Ikeda H, Saita Y, Ishijima M, Nagayama M, Kaneko H, Kobayashi Y, Hada S, Sadatsuki R, Kaneko K
  • Journal Title: Knee Volume: 22 Pages: 569-573
  • DOI: 10.1016/j.knee.2015.06.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atypical femoral fractures and bisphosphonate use: Current evidence and clinical implications (2015)
  • Author(s): Saita Y, Ishijima M, Kaneko K
  • Journal Title: Therapeutic Advances in Chronic Disease Volume: 6 Pages: 185-193
  • DOI: 10.1177/2040622315584114
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 初期変形性膝関節症の病変進行の部位別差異 (2015)
  • Author(s): 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 木下真由子, アニュアルジャン・ユスプ,二見一平, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 8-12
• [Journal Article] 変形性膝関節症の疼痛と進行におけるMRIの骨髄異常陰影の関連 (2015)
  • Author(s): 定月亮, 石島旨章, 久保田光昭, 金子晴香, 羽田晋之介, 木下真由子, 劉立足, アニュアルジャン・ユスプ, 二見一平, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 黒澤尚, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 18-22
• [Journal Article] 末期変形性膝関節症における疼痛と滑膜炎そして炎症性サイトカインの発現パターンの連関性 (2015)
  • Author(s): 劉立足, 石島旨章, 寧亮, 金子晴香, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, アニュアルジャン・ユスプ, 二見一平, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 黒澤尚, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 23-29
• [Journal Article] 変形性膝関節症の重症化に伴う疼痛影響因子の変化 (2015)
  • Author(s): 清村幸雄, 石島旨章, 金子晴香, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, 劉立足, アニュアルジャン・ユスプ, 二見一平, 土屋勝, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 黒澤尚, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 30-33
• [Journal Article] 石島旨章, 内藤聖人, 渡泰士, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, アニュアルジャン・ユスプ, 二見一平, 清村幸雄, 土屋勝, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 長岡功, 黒澤尚, 金子和夫 (2015)
  • Author(s): 石島旨章, 内藤聖人, 渡泰士, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, アニュアルジャン・ユスプ, 二見一平, 清村幸雄, 土屋勝, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 長岡功, 黒澤尚, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 51-56
• [Journal Article] 変形性膝関節症のバイオマーカー：血清ヒアルロン酸の臨床応用に向けたエビデンス (2015)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 劉立足, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, アニュアルジャン・ユスプ, 二見一平, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 黒澤尚, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 57-60
• [Journal Article] 変形性膝関節症に対するヒアルロン酸関節内注射の有効性と安全性 (2015)
  • Author(s): 石島旨章, 中村利孝, 清水克時, 林邦彦, 菊池啓, 宗圓聰, 大森豪, 山下敏彦, 内尾祐司, 千葉純司, 黒澤尚, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 92-97
• [Journal Article] 変形性膝関節症における運動療法の有効性と限界 (2015)
  • Author(s): 石島旨章, 黒澤尚, 池田浩, 劉立足, 金子晴香, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, アニュワル・ユスプ, 斎田良知, 高澤祐治, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 108-114
• [Journal Article] 変形性膝関節症に対する鏡視下半月板部分切除術への警鐘 (2015)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 126-129
• [Journal Article] 変形性膝関節症の骨棘形成: パールカンの滑膜間葉系細胞制御による治療介入の可能性 (2015)
  • Author(s): 金子晴香, 二見一平, 定月亮, 平澤恵理, 山田吉彦, 金子和夫, 石島旨章
  • Journal Title: 別冊整形外科 変形性膝関節症の診断と治療 Volume: 67 Pages: 218-222
• [Journal Article] 変形性膝関節症 (2015)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 金子和夫
  • Journal Title: Medical Practice Volume: 32 Pages: 1359-1363
• [Journal Article] 変形性膝関節症の臨床症状と滑膜炎の連関 (2015)
  • Author(s): 石島旨章, 金子和夫
  • Journal Title: クリニシアン Volume: 644 Pages: 1217-1225
• [Presentation] 変形性膝関節症の疼痛及び臨床症状の原因 (2015)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第7回人工関節を語る若手研究会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2015-11-28
  • Invited
• [Presentation] 膝OAの画像に関連するトピックス (2015)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第８回東京整形外科画像研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-11-21
  • Invited
• [Presentation] 膝OAの痛みと骨病変 -骨代謝改善薬の可能性- (2015)
  • Author(s): 石島旨章, 金子和夫
  • Organizer: 第43回日本関節病学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-11-04 – 2015-11-05
  • Invited
• [Presentation] 初期変形性膝関節症の半月板逸脱と骨棘形成との関連 (2015)
  • Author(s): 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 木下真由子, Anwarjan Yusup, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] 壮年期の初期変形性膝関節症性変化と軟骨代謝状態の関連 (2015)
  • Author(s): 木下真由子, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足,定月亮, 羽田晋之介, アニワルジャン・ユスプ, 高澤祐治, 池田浩, 田村好史, 綿田裕孝, 河盛隆三, 金子和夫
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] Sportology to prevent Locomotive Syndrome (2015)
  • Author(s): Muneaki Isijima
  • Organizer: 第2回国際スポートロジー学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 末期変形性膝関節症の膝周囲骨変形とビタミンD充足状態との関連 (2015)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 定月亮, 劉立足, 羽田晋之介, 木下真由子, 小林洋平, 齋田良知, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第7回JOSKAS
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-20
• [Presentation] 初期変形性膝関節症の半月板逸脱と軟骨摩耗および骨棘形成の関連 (2015)
  • Author(s): 羽田晋之介 ,石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 木下真由子, Anwarjan Yusup, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第7回JOSKAS
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-20
• [Presentation] 変形性膝関節症術前後の歩行解析を可能とした新規小型歩行解析装置の開発 (2015)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 石橋雅義, 定月亮, 羽田晋之介, 劉立足, 木下真由子, Anwarjan Yusup, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 初期変形性膝関節症の内側半月板病変と骨棘形成は関連し病変により関連部位が異なる (2015)
  • Author(s): 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 木下真由子, Anwarjan Yusup, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] MRIによる軟骨病変は初期膝OAの進行関連因子である (2015)
  • Author(s): 定月亮, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 羽田晋之介, 木下真由子, Anwarjan Yusup, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 変形性膝関節症患者の抑うつは滑膜炎と関連する：横断研究 (2015)
  • Author(s): 清村幸雄, 黒澤尚, 石島旨章, 土屋勝, 金子晴香, 定月亮, 劉立足, 牧野祐司, 澤満美子, 岩瀬嘉志, 金子和夫
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 変形性膝関節症患者における抑うつ状態の影響因子 (2015)
  • Author(s): 土屋勝, 黒澤尚, 石島旨章, 金子晴香, 定月亮, 清村幸雄, 牧野祐司, 澤満美子, 野尻英俊, 岩瀬嘉志, 金子和夫
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] パールカンはSOX9遺伝子発現制御を介して滑膜間葉系細胞の軟骨分化誘導を制御する (2015)
  • Author(s): 定月亮, 石島旨章, 金子晴香, 羽田晋之介, 木下真由子, 金子和夫, 平澤恵理
  • Organizer: 第47回日本結合組織学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [Presentation] The lower cartilage synthesis, but not higher cartilage destruction, is associated with the knee joint space width in men in earkly forties without knee pain (2015)
  • Author(s): Kinoshita M, Kaneko H, Liu L, Sadatsuki R, Hada S, Shimura Y, Tsuchiya M, Yusup A, Futami I, Tamura Y, Watada H, R Kawamori, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a novel miniaturized motion capture technology to assess gait of outpatients with knee osteoarthritis in the clinical setting (2015)
  • Author(s): Kaneko H, Ishijima M, Ishibashi M, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita M, Liu L, Yusup A, Kobayashi Y, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The site-specific associations between the meniscus changes and the osteophyte formations in early-stage knee osteoarthritis (2015)
  • Author(s): Hada S, Kaneko H, Sadatsuki R, Liu L, Yusup A, Kinoshita M, Futami I, Shimura Y, Tsuchiya T, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bone marrow lesions are associated with local histological synovitis in patients with end-stage knee osteoarthritis: A cross-sectional study (2015)
  • Author(s): Yusup A, Kaneko H, Liu L, Ning L, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita M, Futami I, Shimura Y, Tsuchiya T, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Medial cartilage lesions detected by 3.0-Tesla MRI are the risk factor for the progression of early-stage medial knee osteoarthritis (2015)
  • Author(s): Sadatsuki R, Kaneko H, Hada S, Kinoshita M, Liu L, Yusup A, Kobayashi Y, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The influential factors for the depressive state in patients with knee osteoarthritis (2015)
  • Author(s): Tsuchiya M, Kurosawa H, Shimura Y, Kaneko H, Liz L, Sadatsuki R, Yusup A, Hada S, Kinoshita M, Makino Y, Sawa M, Iwase Y, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The exercise therapy decreases the serum interleukin-6 levels in patients with knee OA (2015)
  • Author(s): Shimura Y, Kurosawa H, Tsuchiya M, Kaneko H, Liu L, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita M, Yusup A, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Postoperative mechanical alignment of the lower limb corresponding to the successful clinical outcome after total knee arthroplasty (TKA) (2015)
  • Author(s): Liu L, Kaneko H, Kurosawa H, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita M, Yusup A, Shimura Y, Tsuchiya T, Futami I, Kobayashi Y, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2015
  • Place of Presentation: シアトル
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Book] 運動と運動器疾患(2) -運動と変形性膝関節症- (2015)
  • Author(s): 石島旨章
  • Total Pages: 148-179
  • Publisher: 放送大学教育振興会