変形性膝関節症における滑膜を標的とした病態解明とその応用による疾患制御

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10494
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 石島 旨章 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70365576)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 変形性膝関節症 / 骨棘 / 滑膜 / ADL / 患者立脚型機能評価 / 軟骨下骨 / 骨髄異常陰影 / 半月板

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度も、変形性膝関節症(膝OA)についての[1]基礎及び[2]臨床研究を平行して進めた。基礎研究では、関節軟骨辺縁の滑膜に存在する間葉系幹細胞が軟骨細胞に分化し形成される「骨棘」の病態解析を進めた。臨床研究では、先行研究の末期膝OAにおける手術適応のリスク因子の解析を進めた。
[1] 膝関節内では滑膜でヘパラン硫酸プロテオグリカン・パールカンが発現しないマウスを用い、その滑膜をマイクロマス法にて軟骨分化誘導した。パールカンを発現する対象群では、軟骨分化のマスター遺伝子のSox9と2型コラーゲンの発現を認め、豊富な軟骨基質に富む軟骨様組織ができる。一方、パールカン欠損にてSox9と2型コラーゲンの発現が抑制され、軟骨様組織の形成が阻害された。さらに、これにパールカンを添加することで軟骨様組織形成が再現された。以上から、膝OAの骨棘形成に似た過程をin vitroで再現したモデルにおいて、滑膜のパールカンが必須の役割を担うこと、そしてパールカンを用いることによるその制御の可能性を示した(JOR 2017)。
[2] 末期膝OA患者が手術を受けるリスク因子を検討した以前の報告では、単純X線で評価した膝OAの重症度評価はリスク因子とはならず、臨床症状の中の、疼痛ではなくADL制限がリスク因子であった(J Bone Miner Metab 2014)。今回は、病態の評価を単純X線ではなくMRIを用いて手術を受けるリスク因子と関連する病態を検討した。そしてMRIでは軟骨病変や軟骨下骨病変ではなく、骨棘スコアがリスク因子であった(Mod Rheumatol 2017)。
膝OAの骨棘は、従来病態の二次性変化として、臨床的意義に乏しいと考えられてきた
が、近年病態に重要な役割を担うことが明らかとなってきた。さらに病態解明を進めるとともに、その制御も視野に入れながらさらに検討を進めていく。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

H27年度に、本研究課題の大きなテーマの一つである、臨床研究において膝OAの疼痛を主とした臨床症状は,関節内の滑膜炎に相関し、特に末期膝OAでは,MRIにて検出される骨髄異常陰影(BMLs)が疼痛を含めた臨床症状に関連する、という仮説を証明できた。
さらに、H28年度に、基礎研究において、滑膜に発現するパールカンによる滑膜間葉系細胞からの軟骨分化制御の可能性を示す研究を論文化できた。
以上のように、H29年度を残し計画の中の大きなテーマの2つをまとめ上がることができたことから、当初の計画以上に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題は、変形性膝関節症について、基礎研究と臨床研究の2つから成り立っている。
臨床研究では、すでに、初期変形性膝関節症においても、MRI上の軟骨病変と同程度かそれ以上の頻度で骨棘が認められること(Osteoarthritis Cartilage 2014)、そして末期変形性膝関節症の臨床症状と関連する滑膜炎が軟骨下骨病変と関連すること(Osteoarthritis Cartilage 2015)、を明らかにした。
これを踏まえ、今後は前者については、骨棘が初期変形性膝関節症の病態にどのような役割を担うのか、そして後者については、軟骨下骨病変として関節外病変と、滑膜炎という関節内病変の関連がどのような機序で起こり得るのか、という課題についても検討を進めていく。
基礎研究では、骨棘の病態の根幹をなす、滑膜間葉系細胞(mSMCs)の軟骨分化制御を見据えたヘパラン硫酸プロテオグリカンのパールカンに機能解析をさらに進めていく。

Causes of Carryover

平成28年度は、上述の如く、概ね順調に計画を進めることができた。大きくは臨床研究と基礎研究の2本立てからなる本計画において、基礎研究で使用する研究費が当初の予定よりも少なかったことが次年度使用額を生じた主な理由である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成29年度は、当初の計画通り基礎研究を進めるとともに、平成28年度の臨床研究のヒト滑膜サンプルを使用した研究も当初の予定通り進めていくため、実験に使用するための研究費を使用する割合が増加することが予想される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institute of Health/Hospital for Special Surgery(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Institute of Health/Hospital for Special Surgery
• [Journal Article] 編集企画にあたって (2017)
  • Author(s): 石島旨章
  • Journal Title: Monthly Book Orthopaedics Volume: 30 Pages: 前付1
• [Journal Article] Osteoarthritis as a cause of locomotive syndrome: Its influence on functional mobility and activities of daily living (2017)
  • Author(s): Ishijima M, Kaneko H, Hada S, Kinoshita M, Sadatsuki R, Liu L, Shimura Y, Arita H, Shiozawa J, Yusup A, Futami I, Sakamoto Y, Ishibashi M, Machida S, Naito H, Arikawa-Hirasawa E, Hamada C, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Okada Y, Kaneko K
  • Journal Title: Clinic Rev Bone Miner Metab Volume: 14 Pages: 77-104
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Perlecan is required for the chondrogenic differentiation of synovial mesenchymal cells through regulation of Sox9 gene expression (2017)
  • Author(s): Sadatsuki R, Kaneko H, Futami I, Kinoshita M, Nonaka R, Culley KL, Otero M, Hada S, Goldring MB, Yamada Y, Kaneko K, Arikawa-Hirasawa E, Ishijima M
  • Journal Title: J Orthop Res Volume: 35 Pages: 837-46
  • DOI: 10.1002/jor.23318
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pre-operative timed single leg standing time is associated with the post-operative activity of daily living after receiving total knee arthroplasty in aged disabled patients with end-stage knee osteoarthritis (2017)
  • Author(s): Sugawara Y, , Ishijima M, Kurosawa H, Shimura Y, Kaneko H, Liu L, Futami I, Iwase Y, Kaneko K
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 27 Pages: 326-31
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1192759
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MRI-evaluated osteophyte size is a risk factor for receiving the total knee arthroplasty in patients with end-stage knee osteoarthritis (2017)
  • Author(s): Liu L, Ishijima M, Kaneko H, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita M, Futami I, Yusup A, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 27 Pages: 332-38
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1206509
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sportology to prevent locomotive syndrome (2016)
  • Author(s): Ishijima M, Kaneko H, Hada S, Kinoshita M, Ishibashi M, Sadatsuki R, Liu L, Arita H, Shiozawa J, Yusup A, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Arikawa-Hirasawa E, Okada Y, Kaneko K
  • Journal Title: Juntendo Med J Volume: 62, Supple 1 Pages: 44-49
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 変形性膝関節症 (2016)
  • Author(s): 石島旨章
  • Journal Title: Osteoporosis Japan Plus Volume: 1 Pages: 18-19
• [Journal Article] 変形性膝関節症の運動療法 (2016)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 金子和夫
  • Journal Title: MB Orthop Volume: 29 Pages: 70-78
• [Journal Article] 臨床研究のすすめ (2016)
  • Author(s): 石島旨章
  • Journal Title: The Journal of Japan Osteoporosis Society Volume: 2 Pages: 174-176
• [Journal Article] Kellgren-Lawrence分類からみた早期変形性膝関節症研究への期待と課題 (2016)
  • Author(s): 石島旨章, 羽田晋之介, 金子晴香, 劉立足, 木下真由子, 有田均, 塩澤淳, アニユワルジャン・ユスプ 青木孝子, 高澤祐治, 池田浩, 岡田, 金子和夫
  • Journal Title: Bone Joint Nerve Volume: 6 Pages: 533-41
• [Journal Article] MRIを用いた早期変形性膝関節症の病態解析 (2016)
  • Author(s): 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 木下真由子, 有田均, 塩澤淳, アニユワルジャン・ユスプ, 青木孝子, 高澤祐治, 池田浩, 岡田保典, 金子和夫
  • Journal Title: Bone Joint Nerve Volume: 6 Pages: 549-55
• [Journal Article] ロコモの原因としての変形性膝関節症の病態と対策 (2016)
  • Author(s): 石島旨章, 金子晴香, 高澤祐治, 池田浩, 岡田保典, 金子和夫
  • Journal Title: カレントテラピー Volume: 34 Pages: 957-962
• [Journal Article] 巻頭言：特集にあたって (2016)
  • Author(s): 石島旨章
  • Journal Title: The Bone Volume: 30 Pages: 117-119
• [Journal Article] 変形性膝関節症の疼痛：病態 (2016)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 金子和夫
  • Journal Title: The Bone Volume: 30 Pages: 253-261
• [Journal Article] 疲労骨折にかかわる骨構造と骨代謝 (2016)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 木下真由子, 金子和夫
  • Journal Title: 整形・災害外科 Volume: 59 Pages: 1387-94
• [Journal Article] 変形性膝関節症の疼痛と関連する病態 (2016)
  • Author(s): 石島旨章, 金子晴香, 羽田晋之介, 劉立足, アヌワル・ジャン・ユユプ, 清村幸雄, 木下真由子, 有田均, 塩澤淳, 青木孝子, 長尾雅史, 高澤祐治, 池田浩, 岡田保典,金子和夫
  • Journal Title: リウマチ科 Volume: 55 Pages: 632-40
• [Presentation] ヒアルロン酸関節内注射の有効性と安全性 (2017)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第30回日本軟骨代謝総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2017-03-03 – 2017-03-04
  • Invited
• [Presentation] 末期変形性膝関節症患者の臨床症状と歩行動態は患側の歩行時中心足底圧と相関する (2016)
  • Author(s): 18.有田均, 石島旨章, 金子晴香, 石橋雅義, 羽田晋之介, 木下真由子, 定月亮, 劉立足, 塩澤淳 ,アニワルジャン・ユスプ, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
• [Presentation] 壮年期変形性膝関節症発症前膝関節裂隙狭小化と軟骨代謝動態との関連-3年間の縦断研究 (2016)
  • Author(s): 木下真由子, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 定月亮, 羽田晋之介, アニワルジャン ユスプ, 塩澤淳, 有田均, 田村好史, 綿田裕孝, 河盛隆三, 金子和夫
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
• [Presentation] パールカンによる滑膜間葉系細胞からの軟骨分化制御 (2016)
  • Author(s): 木下真由子, 金子晴香, 石島旨章, 定月亮, 二見一平, 羽田晋之介, 有田均, 塩澤淳, 平澤恵理, 山田吉彦, 金子和夫
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
• [Presentation] 変形性膝関節症の初期変化としての骨棘は内軟骨性骨化に類似した過程を経て形成されMRI・T2マッピング法にて正確に評価可能となる (2016)
  • Author(s): 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 木下真由子, 有田均, 塩澤淳, Anwarjan Yusup, 高澤祐治, 池田浩, 岡田保典, 金子和夫
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
• [Presentation] 患者立脚型機能評価は末期変形性膝関節症患者の歩行動態を反映する (2016)
  • Author(s): 有田均, 金子晴香, 塩澤淳, 羽田晋之介, 石橋雅義, 定月亮, 石島旨章, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第8回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会(JOSKAS)
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [Presentation] 人工膝関節置換術後の疼痛及び臨床症状に影響を与える術後下肢アライメント指標のカットオフ値 (2016)
  • Author(s): 劉立足, 石島旨章, 金子晴香, 羽田晋之介, 木下真由子, アニワルユスプ, 塩澤淳, 有田均, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第34回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-23
• [Presentation] 末期変形性膝関節症の滑膜炎と軟骨下骨病変は相関する (2016)
  • Author(s): Yusup A, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita S, Arita H, Shiozawa J, Futami I, Shimura Y, Kamagata K, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda Y, Kaneko K
  • Organizer: 第34回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-23
• [Presentation] Medial meniscal extrusion is associated with medial tibial osteophyte development and the degeneration of medial meniscus in early-stage of knee osteoartheitis (2016)
  • Author(s): Hada S, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Kinoshita M, Arita H, Shiozawa J, Anwarjan Y, Takazawa Y, Ikeda H, Okada Y, Kaneko K
  • Organizer: 2016 IWOAI
  • Place of Presentation: Oulu, Finland
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小型歩行解析装置による変形性膝関節症に対する術前後の歩行解析 (2016)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 石橋雅義, 有田均, 劉立足, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-16
• [Presentation] 初期内側型変形膝関節症における内側半月板側方偏位と内側半月板変性との関連 (2016)
  • Author(s): 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, アニワルジャンユスプ, 木下真由子, 有田均, 塩澤淳, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-16
• [Presentation] 内側型変形性膝関節症の臨床症状は膝内反化にて増強する (2016)
  • Author(s): 清村幸雄, 黒澤尚, 石島旨章, 劉立足, 金子晴香, 土屋勝, 定月亮, 羽田晋之介, 木下真由子, 岩瀬嘉志, 金子和夫
  • Organizer: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-16
• [Presentation] TKA術後深部静脈血栓症発生患者では血清アラキドン酸（AA）高値及びEPA/AA比低値である (2016)
  • Author(s): 塩澤淳, 金子晴香, 永山正隆, 宮崎哲朗, 比企優, 石島旨章,羽田晋之介, 木下真由子, 劉立足,代田浩之,金子和夫
  • Organizer: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-16
• [Presentation] ヒアルロン酸関節内注射の有効性と安全性 (2016)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-16
  • Invited
• [Presentation] The variations for the recovery processes of the several parameters those monitor the walking ability in patients with end-stage knee osteoarthritis using a novel motion capture devices (2016)
  • Author(s): Kaneko H, Ishibashi M, Arita H, Liu L, Sadatsuki R, Hada S, Kinoshita M, Yusup A, Shiozawa S, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Association between the degeneration and medial radial displacement of the medial meniscus on T2 mapping at 3T MRI in patients with early-stage knee osteoarthritis (2016)
  • Author(s): Hada S, Ishijima M, Kaneko H, Sadatsuki R, Liz L, Kinoshita M, Arita H, Shiozawa J, Yusup Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Perlecan regulates chondrogenic differentiation from synovial mesenchymal cells via Ｓmad and MAPK signaling pathways (2016)
  • Author(s): Kinoshita M, Kaneko H, Sadatsuki R, Futami I, Hada S, Arita H, Shiozawa J, Hirasawa-Arikawa E, Yamada Y, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Higher bone turnover detected by serum levels of tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRACP-5b) is a risk for the radiographic medial knee joint space narrowing in men in early forties without knee pain -the three years prospective observational study (2016)
  • Author(s): Liu L, Kaneko H, Sadatsuki R, Hada S, Yusup A, Kinoshita M, Arita H, Shiozawa J, Y Saita, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Association between the histological synovitis, subchondral pathologies and synovial TGF-β/Smad signaling in patient with end-stage knee osteoarthritis (2016)
  • Author(s): Yusup A, Kaneko H, Liu L Hada S, Kinoshita M, Arita H, Shiozawa J, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Serum polyunsaturated fatty acid (PUFAs) levels as a risk factor for the post-operative development of venous thromboembolism (VTE) in patients with end-stage knee osteoarthritis who receiving total knee arthroplasty (TKA) (2016)
  • Author(s): Shiozawa J,Miyazaki T, Nagayama M, Kaneko H, Hiki M, Hada S, Kinoshita M, Liu L, Arita H, Saita Y, Takazawa Y, Ikeda H, Daida H, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Varus alignment in lower extremities exacerbates clinical symptoms of knee osteoarthritis (2016)
  • Author(s): Shimura Y, Kurosawa H, Tsuchiya M, Kaneko H, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Place of Presentation: Osteoarthritis Research Society International (OARSI) 2016
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Book] シリーズ・骨の話 変形性関節症 (2017)
  • Author(s): 伊藤宣, 石島旨章, 岡崎賢
  • Total Pages: 368
  • Publisher: ミネルブァ書房
• [Book] デノスマブ中止後も骨粗鬆症治療は継続する必要はあるのでしょうか (2016)
  • Author(s): 木下真由子, 石島旨章
  • Total Pages: 436
  • Publisher: メディカルレビュー