リドカイン代謝産物の鎮痛機序の解明と鎮痛薬としての可能性

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10555
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 古谷 健太 新潟大学, 医歯学系, 助教 (40535176)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河野 達郎 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (00313536)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: リドカイン / パッチクランプ / 脊髄後角

Outline of Annual Research Achievements

リドカイン静脈内投与による治療はペインクリニックや術後痛管理などで頻用されている。しかしその鎮痛作用機序は、リドカインの主たる作用部位である電位依存性ナトリウムチャネルに対する直接的な阻害作用では説明できず、詳細は不明である。リドカイン静脈内投与によって得られる鎮痛機序解明のため、リドカイン代謝産物monoethylglycinexylidide(MEGX)の鎮痛作用について調べた。
Wistar系雄性ラットから脊髄横断スライスを切り出し、ホールセル・パッチクランプ記録を行った。MEGX（10microM）の脊髄表面への灌流投与によって、自発性興奮性シナプス後電流（sEPSC）の頻度が減少したが、振幅は変わらなかった。また、自発性抑制性シナプス後電流（sIPSC）の頻度が増加し、約半数の細胞では外向き電流が観察されたが、sIPSCの振幅は変わらなかった。これらのことから、MEGXには抑制性伝達物質の放出を促進する作用があり、これによって神経細胞の興奮性が抑制されている結果ではないかと考えられた。
次に、リドカインそのものにも同様の作用があるかどうかを調べるため、リドカイン（10microM）の脊髄への灌流投与を行った。しかしリドカインの灌流投与によって、sEPSCおよびsIPSCの頻度、振幅は変わらなかった。今回の実験で用いたリドカイン濃度は、その静脈内投与によってもたらされる血中濃度相当であることから、リドカイン自体が脊髄に作用しているという根拠は得られず、むしろその代謝産物であるMEGXが脊髄に対する鎮痛作用の一部分を担っていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

正常ラットに対する電気生理学的解析は、おおむね仮説に従う形で順調に進行した。しかし、その鎮痛機序を担うと推測しているグリシントランスポーター阻害薬の作用を解析するには到達しなかった。実験計画では、行動学的解析を先行させることになっているが、研究室の制約から、電気生理学的解析を先行して行わざるを得なくなり、現時点で正常ラットに対する作用を解析を終えることができていない。以上より、やや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

急性痛および神経障害モデルラットを用いて、行動実験を行う。
電気生理学的解析によって起こった現象の機序を、各種阻害薬を用いて調べると共に、グリシントランスポーター阻害薬の脊髄横断スライスに対する作用を調べる。これらを正常ラットで行った後、神経障害モデルラットでの解析に移行する。

Causes of Carryover

動物の頭部固定装置や解析ソフトウェアなどの購入に予算を割いたが、実験計画が予定より遅れたため、薬品や動物の購入額が予定より少なくなったことが理由である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

高額な物品に関しては、昨年度までに購入することができた。今年度以降は主に動物や薬品、その他消耗品の購入に用いる。昨年度の繰り越し分は、昨年度行動実験に使用予定であった動物や、電気生理学的解析に用いる予定であった薬品の購入に充てる。