2015 Fiscal Year Research-status Report
神経障害性痛における海馬BDNFの役割と治療応用への基礎的研究
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15K10560
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
横山 正尚 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (20158380)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河野 崇 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (40380076)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経障害性痛 / 脳由来神経栄養因子 / 海馬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では, 神経障害性痛の病態機序における脳由来神経栄養因子 (Brain-derived neurotrophic factor: BDNF)の役割について, より高位中枢の海馬に焦点を当て, モデル動物におけるその発現変化と各種行動評価 (疼痛, 抑うつ, 認知機能) との関連性の詳細を調査ことである。本年度は, 神経障害性痛モデルラットにおける海馬BDNF変化の同定を行った。
神経障害性痛モデルラットとして, 右側L5-6脊髄神経を6-0絹糸で結紮・切断することにより作製する脊髄神経切断 (SNL) モデルを用いた。神経障害性痛の病態機序における海馬BDNFの関与を明らかとするために, SNL手術14日後に海馬を摘出し, BDNF の発現変化を蛋白レベル (ELISA法)で測定し, 正常群と比較した。その結果, SNL手術後に神経障害側足底へのピン刺激により痛覚過敏様行動が生じた。痛覚過敏様行動の発生頻度と海馬BDNF濃度低下に有意な相関関係が認められた。このことは, 神経障害性痛の病態機序に海馬BDNF濃度の変化が重要な役割を果たす可能性が示唆された。
また, 神経障害性痛におけるBDNFの変化は, 他の疼痛関連部位 (脊髄, 前頭前野, 脳幹, 扁桃体) では生じなかったことから, BDNF変化は海馬に特異的な反応であることが明らかとなった。これらの結果から, 海馬BDNFが神経障害精痛の標的となり得る可能性が考えられる。
さらに, 神経障害性モデルラットにおける行動異常と海馬BDNF濃度変化との関係性の検討した結果, 海馬BDNFの機能変化と, 疼痛行動, 認知機能, およびうつ様行動とは有意に相関する可能性も示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記目的のために, 研究分担・協力者と互いに連携を取りながら研究を進めている。本年度の研究課題についてはおおむね順調に進捗しており, 着実に研究成果の蓄積が行われている。以下に進捗状況および成果について概略を示す。各成果については今後, 論文あるいは学会発表を予定している。
1) 神経障害性痛モデルラットにおける海馬BDNF変化の同定: 神経障害性痛の病態機序における海馬BDNFの関与を明らかとするために, SNL手術14日後に海馬を摘出し, BDNF の発現変化を蛋白レベル (ELISA法)で測定し, 正常群と比較した。その結果, 痛覚過敏様行動の発生頻度と海馬BDNF濃度低下に有意な相関関係が認められた。
2) BDNF変化の海馬特異性の評価: 脊髄・脳部位での変化との比較を行うことにより海馬BDNF変化の特異性の検討を行った。その結果, 神経障害性痛におけるBDNFの変化は, 他の疼痛関連部位 (脊髄, 前頭前野, 脳幹, 扁桃体) では生じなかったことから, BDNF変化は海馬に特異的な反応であることが明らかとなった。
3) 神経障害性モデルラットにおける行動異常と海馬BDNF濃度変化との関係性: 海馬BDNFの機能変化と, 疼痛行動, 認知機能, およびうつ様行動とは有意に相関する可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画に則って研究を推進し、平成 27年度までの研究内容を一層深めつつ, さ らなる推進を図る。加えて平成 28年度には, これまでの成果を国際学会 (米国麻酔学会)で発表する予定である。以下に今後の研究予定を示す。
1) 各種鎮痛薬・鎮痛補助薬の鎮痛効果と海馬BDNF濃度との関係性の検討: 海馬でのBDNF (-TrkB) シグナル系は神経障害性痛の病態だけではなく, 各種鎮痛薬・鎮痛補助薬の作用メカニズムに関与している可能性が考えられる。神経障害性痛ラットにおける各種薬剤の鎮痛効果と海馬BDNFシグナル系との関連を検討する。
2) 慢性痛バイオマーカーとしての血液中BDNF値の可能性の検討: 高齢ラットに神経障害精通モデルラットの各種異常行動と血液中のBDNF濃度との相関を検討する。
3) 海馬BDNFを標的とした慢性痛治療の可能性の検討: 外因性BDNFの経鼻粘膜投与の薬理作用, 特に海馬への選択性について検討する。また, 神経障害性痛ラットでの鎮痛効果について検討する。
本研究結果により, 神経障害性痛の ”痛みと精神・認知障害との関連性のメカニズム”の詳細が明らかとなり, 新たな慢性痛の末梢血を用いたバイオマーカー, 患者QOLに直結する治療方法に発展する可能性がある。痛みと海馬機能を検討した報告はこれまでになく, 神経障害性痛の新たな疼痛機序の発見にも繋がる。さらに, これまでの研究により, BDNFは障害・ストレスからの代償反応と疼痛の増強の2面性があり治療応用が困難と考えられていたが, 経鼻粘膜投与による低侵襲かつ部位特異的な治療応用の可能性が明らかになると考えられる。
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| Causes of Carryover |
海馬におけるBDNFの変化をELISA法とPCR法で測定する予定であったが27年度はELISA法のみの測定にとどまったことによる。そのため，PCR測定用の一部試薬が未購入になり次年度額が発生した。PCR測定に向けての準備は整っており, 未使用額のすべては試薬類の経費に充てることとしたい。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の助成金は, 実験用動物(ラ ッ ト ), 試薬類, 外因性BDNF, 抗体・ キッ ト, 生化学実験消耗品, 小動物手術用消耗品, および学会出張費として使用する予定である。
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