冷感アロディニアに対する新たな鎮痛薬開発を目指したTRPM8受容体抑制機序の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10567
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 堀下 貴文 産業医科大学, 医学部, 准教授 (40369070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐多 竹良 産業医科大学, 大学病院, 病院長 (60128030)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 冷感アロディニア / 神経障害性疼痛 / 温度感受性受容体 / TRPM8受容体 / TRPA1受容体 / 抗うつ薬 / 新たな鎮痛薬開発

Outline of Annual Research Achievements

冷感アロディニアは、未だ病態解明されていない難治性の神経障害性疼痛の症状の一つであり、新たな鎮痛薬開発が望まれている。近年、温度感受性受容体の一つであるTRPM8受容体が冷感アロディニアの病態形成に深く関与することが示唆されているが、TRPM8受容体の調節機構については不明な点が多く、これをターゲットにした鎮痛薬開発には至っていない。そこで、冷感アロディニアに対する有効な鎮痛薬開発に貢献するために、TRPM8受容体機能抑制機序を分子レベルで解明し、これによる冷感アロディニア抑制機序を解明することを目的として、研究計画を立てた。①TRPM8とTRPA1受容体のcRNAによるキメラ型cRNAの作成、②電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いたキメラ型TRP受容体に対する抗うつ薬の影響解析と作用部位の同定、③神経障害性疼痛モデルマウスに対する抗うつ薬塗布による冷感アロディニア抑制効果の解析、④遺伝子変異マウスに対する抗うつ薬塗布による冷感アロディニア抑制効果の解析、である。
現在までに我々は、抗うつ薬がTRPM8受容体機能を抑制し、TRPA1受容体機能には影響を及ぼさないことを確認してきた。一方、抗うつ薬同様に難治性神経障害性疼痛患者に使用される抗痙攣薬、ガバペンチンの両受容体に対する影響を電気生理学的に解析したところ、臨床濃度において、TRMP8受容体には影響を与えないが、TRPA1受容体機能を増強させることを確認し、学術集会でも報告を行った。また、電気生理学的手法によって、抗うつ薬のTRPM8受容体抑制機序の解析を行った結果、メンソール誘発性電流に対する抑制作用が非拮抗阻害であることや、リン酸化酵素であるPKCを介さない抑制作用であることがわかった。今後、これらの結果も踏まえてTRPM8受容体機能抑制機序を分子レベルで解明していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TRPM8受容体機能の抑制機序として、非拮抗阻害であることを確認した。また。TRPM8受容体活性化の制御への関与が示唆されているリン酸化酵素、PKCを介さない抑制作用であることを確認した。

Strategy for Future Research Activity

得られた結果を踏まえて、抗うつ薬によるTRPM8受容体抑制機序を分子レベルで解明していく予定である。具体的には、TRPM8受容体活性化を制御することが示唆されているリン酸化経路の関与について、PLC、PIP2、カルモジュリンへの影響の有無を解析しているところである。

Causes of Carryover

計画的に執行を進めた結果、未使用額が1215円生じたが、予定していた試薬購入に必要な金額に満たなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

試薬・消耗品の購入に使用する予定。