2016 Fiscal Year Research-status Report
尿路上皮癌に対する腫瘍内免疫応答の解析と自己ガンマデルタＴ細胞療法の開発
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15K10577
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中川 徹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40591730)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 登録診療員 (10272577)
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80597782)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 免疫療法 / 癌精巣抗原 / ネオアンチゲン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、尿路上皮癌における免疫療法のバイオマーカーの探索とガンマデルタT細胞投与による新規治療法の開発をめざしている。
平成28年度は、臨床試験開始に先立ち、ガンマデルタT細胞の培養困難症例を詳細に検討した。自己ガンマデルタT細胞移入治療の臨床試験を実施するためには、患者の末梢血から「自己ガンマデルタT細胞の培養増殖に成功すること」が絶対条件である。ガンマデルタT細胞の増殖は個々人で異なるため、10日間のスモールスケールのガンマデルタT細胞の培養テストを実施してガンマデルタT細胞の増殖能を評価した。
末梢血中のガンマデルタT細胞は、ナイーブ型 (CD27+CD45RA+)、セントラルメモリー型(CD27+CD45RA-)、エフェクターメモリー型(CD27-CD45RA-)、そして最終分化型(CD27-CD45RA+) に分けられる。最終分化型はそのCD45RAの発現に基づき、さらに二つの分画つまり、CD27-CD45RAint と CD27-CD45RAhiに分けられる。我々は、CD27-CD45RAhiのタイプのガンマデルタT細胞は、増殖能が損なわれており、培養困難症例であることを明らかにした。さらに、末梢血中にガンマデルタT細胞が1.5%以上存在し、このCD27-CD45RAhiのタイプを持たない、あるいはわずかしか持たない患者では、ほぼ間違いなくガンマデルタT細胞の増殖が可能であることがわかった。このような集団では、10日間の培養テストは必要なく、ガンマデルタT細胞移入治療の臨床試験の症例選択のステップを短縮することが可能になると期待される。しかしながら、ガンマデルタT細胞の増殖が可能な患者の中でも、培養後のガンマデルタT細胞の質はまちまちであるのが現状であり、細胞製剤の質が治療効果に影響を与えている可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究における臨床研究の実施面では、「自己γδT細胞治療」は、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」に基づく第三種再生医療等技術に分類されるため、臨床研究を開始するための体制の整備が必要である。また、γδT細胞の安全性にかかわる点として、長期間凍結した末梢血リンパ球を原材料として用いた培養実験において、核型異常を認めたため、γδT細胞に関連する臨床試験の実施及び準備を中断し、γδT細胞培養の安全性の検証を実施した。核型異常を認めた細胞には造腫瘍性を認められす、検証結果は、東京大学認定再生医療等専門委員会に報告した。安全性の検証を継続し、尿路上皮癌に対する臨床研究の準備を進めたい。
研究面では、尿路上皮癌の腫瘍組織からDNA/RNAを抽出し、次世代シーケンサーを用いた解析によりネオアンチゲンの解析や免疫関連遺伝子発現の解析に基づいたバイオマーカーの検索が順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
2016年5月に尿路上皮がんに対して抗PD-L1抗体医薬Tecentriq（一般名：アテゾリズマブ）が米食品医薬品局（FDA）から承認をうけ、尿路上皮癌の治療に対してもチェックポイント阻害剤による免疫療法がスタートした。メラノーマや肺がんに対するチェックポイント阻害剤の臨床試験において、腫瘍特異的遺伝子変異数およびコンピュータ上で予測されるネオアンチゲンの数が多い傾向があったことが報告されている。がん細胞に蓄積した変異の数が多いほど、がん細胞内で合成される変異ペプチドの種類が多く、ネオアンチゲンの数も多いと推測され、ネオアンチゲンが多いほどがん細胞を認識するＴ細胞が誘導されるチャンスも多く、チェックポイント阻害剤の効果が期待しやすいのだろう考えられている。尿路上皮癌も変異が多い腫瘍であることが知られており、ネオアンチゲンを含めたバイオマーカーの開発が期待される。
本研究においても、γδT細胞に限らず、免疫チェックポイント阻害剤の活用や、γδT細胞治療との併用によるより効果的ながん免疫治療法を開発することを目指し、より詳細に、尿路上皮癌の各ステージにおける免疫病態を解析することが重要であると考えられる。臨床試験を開始するために十分な情報を集積することが必要であることから、本研究において、次世代シーケンサーを活用した詳細な遺伝子発現の解析、変異遺伝子に由来するネオアンチゲンの同定など、尿路上皮癌に対する免疫ゲノム研究の基盤を構築する。
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| Causes of Carryover |
次世代シーケンサーを用いた解析のコストが下がったため、想定していたよりも安くなり、次年度使用額に回した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次世代シーケンサーを活用した詳細な遺伝子発現の解析を、検体を追加してさらにおこなう。
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[Journal Article] Prediction and prioritization of neoantigens: integration of RNA sequencing data with whole-exome sequencing2017
Author(s)
Karasaki T, Nagayama K, Kuwano H, Nitadori JI, Sato M, Anraku M, Hosoi A, Matsushita H, Takazawa M, Ohara O, Nakajima J, Kakimi K
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 108
Pages: 170-177
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nomogram for predicting survival of post-cystectomy recurrent urothelial carcinoma of the bladder2017
Author(s)
Nakagawa T, Taguchi S, Uemura Y, Kanatani A, Ikeda M, Matsumoto A, Yoshida K, Kawai T, Nagata M, Yamada D, Komemushi Y, Suzuki M, Enomoto Y, Nishimatsu H, Ishikawa A, Nagase Y, Kondo Y, Tanaka Y, Okaneya T, Hirano Y, Shinohara M, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y
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Journal Title
Urol Oncol
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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