2017 Fiscal Year Research-status Report
尿路上皮癌に対する腫瘍内免疫応答の解析と自己ガンマデルタＴ細胞療法の開発
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15K10577
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
中川 徹 帝京大学, 医学部, 教授 (40591730)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10272577)
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80597782)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 免疫療法 / ガンマデルタT細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / PD-1 / Tim-3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膀胱がんを対象に米国では抗PD-1・PD-L1抗体薬5剤が承認された。これらの薬剤とγδT細胞治療の併用の可能性を検討するため、ヒトの末梢血からゾレドロン酸とIL-2を用いて培養したγδT細胞の免疫チェックポイント分子・免疫刺激分子の発現を解析し、免疫抑制の解除、或いは免疫刺激分子を介した賦活化の可能性を検討した。ゾレドロン酸（1μM)とIL-2（700IU/ml）の存在下で末梢血を刺激したところ、PBMC中に2.18±0.51％のγδT細胞は14日後には、81.38±13.03％まで増殖した。培養中のγδT細胞に発現する免疫チェックポイント分子の発現を経時的にFACSで解析したところ、培養0, 3, 5, 7, 10, 14日におけるPD-1分子の発現は、20.83, 39.28, 16.13, 7.45, 6.05, 7.5と、培養後一過性に発現の上昇を認めるが、day3をピークに発現が低下し投与時には培養前よりも発現は低下した。一方、Tim-3分子の発現は17.50, 92.90, 94.73, 98.20, 99.43, 99.35と、培養により速やかに誘導され、投与細胞 (day 14) まで持続的に発現が維持された。CTLA-4の発現は、PD-1の発現パターンと同様に培養前1.00から3日目に46.78まで上昇したのち速やかに低下し、投与時にはほとんど発現を認めなかった（4.33％）。γδT細胞の免疫抑制には、PD-1よりもTim-3が関与している可能性が示唆された。免疫刺激分子である4-1BB(CD137)の発現は、培養前1.15％から、速やかに発現が誘導され培養day 1には53.98、day 5に89.48とピークになり、以後緩徐に発現が低下するが、day 14でも47.60％に発現を認めた。抗CD137抗体によるγδT細胞の更なる活性化が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
当初東京大学において臨床試験を計画した「自己ガンマデルタT細胞による新規治療法の開発」は、その後に制定された「再生医療等の安全性の確保に関する法律」に基づき、より厳格な体制整備が必要となった。平成29年より研究代表者である中川が帝京大学へ異動となり、さらに体制の再構築を要することになったことから、臨床研究に向けた体制の構築を進めている。この間の免疫チェックポイント阻害剤を用いた免疫治療の進歩に合わせて、腫瘍内の免疫抑制性の環境を克服するための、次世代型のγδT細胞治療の開発に向けた基礎的検討を実施した。PD-1、Tim-3に加えて、LAG3、BTLAの発現、4-1BBに加えて、CD25、 OX40、 DNAM-1、 NKG2D、CD28、GITRの経時的な発現も詳細に解析しており、今後これらの免疫制御分子を標的とした治療との併用の可能性が期待される。昨年度までに実施した腫瘍内免疫応答の解析（腫瘍側）とγδT細胞（治療側）の両面から個々の患者に適した免疫治療の提供が可能になるよう研究開発を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
免疫チェックポイント阻害剤による膀胱がんに対する治療は、次のステージとして、免疫チェックポイント阻害剤単剤治療から、化学療法との併用、複合免疫療法（CTLA-4抗体やIDO阻害薬との併用）、VEGF系をはじめとした分子標的薬との併用といった併用治療の候補の検討に注力されている。チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果には、腫瘍特異的遺伝子変異によるアミノ酸変異を伴ったネオアンチゲンを認識するCD8T細胞が深く関与している。一方、γδT細胞のT細胞受容体が認識する抗原は、MHCクラスI分子によって提示されるペプチドではなく、腫瘍細胞に蓄積したコレステロール代謝の中間代謝産物であるIPPである。また、γδT細胞はNKG2D受容体を用いて、腫瘍細胞に発現するMICA/BやULBP分子などを認識することから、CD8T細胞による免疫監視機構から逃れたがん細胞に対しても効果が期待できる。また、14日間の培養で投与に用いるγδT細胞はPD-1分子を発現しておらず、PD-L1/L2発現が強い腫瘍内においても、抑制を免れて抗腫瘍効果を発揮することが期待される。免疫チェックポイント阻害剤無効例に対するγδT細胞治療、あるいは、併用により、免疫チェックポイント阻害剤により活性化したCD8T細胞とγδT細胞による相乗効果が期待される。
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| Causes of Carryover |
当初企図した「自己γδT細胞による新規治療法の開発」は、その後に制定された「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」に基づき、臨床研究を開始するための体制整備が必要となった。また、長期凍結した末梢血リンパ球由来の培養細胞に核型異常を認めたため、臨床試験の準備を中断し、安全性の検証を追加で実施した。平成29年より研究代表者である中川が帝京大学へ異動となり、さらに体制の再構築を要することになった。
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[Journal Article] Preoperative chronic kidney disease is predictive of oncological outcome of radical cystectomy for bladder cancer.2018
Author(s)
4.Matsumoto A, Nakagawa T, Kanatani A, Ikeda M, Kawai T, Miyakawa J, Taguchi, S, Naito A, Otsuka M, Nakanishi Y, Suzuki M, Koga F, Nagase Y, Kondo Y, Okaneya T, Tanaka Y, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y,Homma Y.
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Journal Title
World J Urol
Volume: 36
Pages: 249-256
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of post-nephroureterectomy cisplatin-based adjuvant chemotherapy for locally advanced upper tract urothelial carcinoma: a multi-institutional retrospective study.2017
Author(s)
2.Nakagawa T, Komemushi Y, Kawai T, Otsuka M, Miyakawa J, Uemura Y, Kanatani A, Taguchi S, Naito A, Suzuki M, Nishimatsu H, Hirano Y, Tanaka Y, Matsumoto A, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y.
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Journal Title
World J Urol
Volume: 35
Pages: 1569-1575
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Oncologic Outcome of Metastasectomy for Urothelial Carcinoma: Who is the Best Candidate?2017
Author(s)
3.Nakagawa T, Taguchi S, Kanatani A, Kawai T, Ikeda M, Urakami S, Matsumoto A, Komemushi Y, Miyakawa J, Yamada D, Suzuki M, Enomoto Y, Nishimatsu H, Kondo Y, Nagase Y, Hirano Y, Okaneya T, Tanaka Y, Miyazaki H, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Igawa Y, Homma Y
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 24
Pages: 2794-2800
DOI
Peer Reviewed
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