ミトコンドリア内分子シャペロンを標的とした尿路上皮癌に対する新規癌治療戦略

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10579
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉田 宗一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (80383280)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小野 竜一 国立医薬品食品衛生研究所, その他部局等, 研究員 (10401358) ; 齋藤 一隆 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10422495) ; 藤井 靖久 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70282754)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: TRAP1 / ミトコンドリア / 尿路上皮癌

Outline of Annual Research Achievements

切除不能な腎盂尿管癌、および膀胱癌に対する治療法は未だ有効でなく、新規の治療戦略の樹立が期待されている。申請者はミトコンドリア内に局在する分子シャペロンであるTumor necrosis receptor-associated protein 1 (TRAP1)が、ミトコンドリア内の呼吸鎖反応を抑制することによって、呼吸鎖と細胞質での解糖系とのバランスを司っていることを明らかにした。同研究成果に基づき、ミトコンドリア内分子シャペロンを標的とした尿路上皮癌に対する新規癌治療戦略を樹立するべく、本研究では、TRAP1のチロシンリン酸化による機能調節メガニズムを明らかにするとともに、TRAP1が低下している細胞における、合成致死性を誘導する代謝関連遺伝子を同定し、選択的に悪性度の高い癌に対する有効な治療戦略を確立することを目標としている。
申請者は、TRAP1がチロシンリン酸化タンパクであり、チロシンリン酸化キナーゼである、c-Ablとc-SrcがTRAP1と結合していることを見出し、チロシンリン酸化がTRAP1の機能制御に重要である可能性を考慮している。さらに、質量分析による解析にて、TRAP1のY498残基がリン酸化を受けていることを確認した。TRAP1の498番目のチロシン残基に変異を導入し、リン酸化の評価を行ったところ、TRAP1-Y498Fでは、野生型TRAP1と比較して、cSrcによるリン酸化の程度が減少していることを見いだした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TRAP1のリン酸化部位としての候補チロシン残基を同定と、その残基をリン酸化しているチロシンキナーゼの候補が同定されたため。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度は、翻訳後修飾によるTRAP1の機能調節機構の解明を行うべく、TRAP1のリン酸化変化による、細胞のATP産生量の変化、および酸化的リン酸化の指標である細胞の酸素消費量の測定を行う予定である。

Causes of Carryover

平成27年度は、翻訳後修飾によるTRAP1の機能調節機構の解明についての実験を主とし行い、順調な実験結果がえられた。その一方、予定していたTRAP1ノックアウト細胞に合成致死性を誘導する遺伝子の同定に対する実験を行うことができなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

当初予定していたTRAP1ノックアウト細胞に合成致死性を誘導する遺伝子の同定に対する実験を平成28年度に施行予定とする。