2016 Fiscal Year Research-status Report
本邦のバート・ホッグ・デュベ症候群の分子遺伝学的解析および疾患病態関連解析研究
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15K10600
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
矢尾 正祐 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00260787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中井川 昇 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (00237207)
古屋 充子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10361445)
蓮見 壽史 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (40749876)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | バート・ホッグ・デュベ 症候群 / 遺伝性腎腫瘍 / FLCN遺伝子 / BHD症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝性に腎腫瘍を発症する疾患は稀ではあるがこれまでに10種類以上が認知されている。その中の一つであるバート・ホッグ・デュベ (BHD) 症候群は2001年に初めて腎癌発症との関連が報告された比較的新しい疾患概念であり、本邦患者での詳細はほとんど不明で、適正な診断法や治療法、フォロー法も確立されていない。本研究では、i)本邦のBHD症候群患者を集積し、疫学や臨床病態の特徴を明らかにするとともに、家系患者の最適な診断法、治療・フォロー法の確立を目指す、ii)本症に発症する病変のうち、特に腎癌に着目しその発症機構の詳細を明らかにし、新たな治療法の開発を目指すことを目標とする。これまでにスクリーニングを行ったBHD疑い家系の数は157家系に達し、このうちの137例で責任遺伝子であるFLCNの胚細胞性遺伝子変異検出法による遺伝子診断を行い、120例で遺伝子変異が確認されたため最終的な確定診断に至った。また確定診断された家系患者312名の腎、肺、皮膚を含む合併病変に関する臨床病理学的情報を集積した。その結果腎癌の合併は患者全体では19%であったが、40歳以上の群では35%に達していた。さらに気胸の罹患は74%と高率であったが、皮膚腫瘍病変がきっかけで診断に至った症例は全く見られず、本邦患者では欧米で報告されているよりも皮膚病変が軽症であるという傾向が明らかとなった。さらにBHD症候群確定診断患者の嫌色素性腎がん1検体から不死化細胞株を新たに作成したので、今後基礎的な実験解析に使用可能と考えている。またBHD家系で見つかったFLCN遺伝子のH255Y, K508Rという2つの胚細胞性ミスセンス変異が、病的な変異である可能性が高いことを遺伝子改変動物モデルの系を用いて証明した。上記の知見はそれぞれ論文にまとめ報告を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の見込みを上まわる数の家系患者が研究期間中に全国規模で順調に集積できており、これらの診療、遺伝子診断とともに腎病変を含む臨床病理学的情報も継続して集積できている。現在、患者症例数とその臨床病理学的データに関しては本邦ではこれまでで最大規模のものと考えられる。その結果欧米例と共通する部分とともに、明らかに異なる本邦のBHD症候群での特徴的な臨床病態（phenotype）、遺伝子型(genotype)も見出している。それらのデータをもとに腎腫瘍病変の発症に関する遺伝学的、分子生物学的解析も並行して進め、幾つかの新しい基礎的知見を得た。これらの成果は複数の英文論文にまとめ報告にまでこぎつけている。
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| Strategy for Future Research Activity |
i) 引き続き本邦でのBHD症候群患者を集積しその遺伝子診断を進めるとともに臨床病理学的特徴を明らかにし、家系患者の最適な診断法、治療・フォロー法の確立を目指す。
ii) 基本的に本疾患は稀であるため、引き続き関連する学会や研究会等で本研究の成果を積極的に発表、報告を行い、全国の医療者や患者への啓蒙、周知を広めまた協力を仰いでいく。
ii) 古典的な遺伝子変異検出法では胚細胞性変異が検出できないような症例がこれまでの研究を通し複数例見つかっており、これらについては新しい解析法が必要と考えられる。次世代シークエンス等での解析などが可能か今後検討を進めていく予定である。
iii) 本研究を通して、BHD症候群の確定診断では疾患原因遺伝子であるFLCNの変異検出（DNA test）が重要な位置を占めることが明らかとなった。そこでFLCN遺伝子の診断法を「先進医療A」等での取得を今後目指す。
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| Causes of Carryover |
当初の見込みより試薬、消耗品代等が安く、23,000円程度と若干ではあるが節約できた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
残金は次年度の試薬、消耗品代等に充てる予定である。
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[Journal Article] H255Y and K508R missense mutations in tumour suppressor folliculin (FLCN) promote kidney cell proliferation.2017
Author(s)
Hasumi H, Hasumi Y, Baba M, Nishi H, Furuya M, Vocke CD, Lang M, Irie N, Esumi C, Merino MJ, Kawahara T, Isono Y, Makiyama K, Warner AC, Haines DC, Wei MH, Zbar B, Hagenau H, Feigenbaum L, Kondo K, Nakaigawa N, Yao M, Metwalli AR, Marston Linehan W, Schmidt LS.
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: ２６
Pages: ３５４－３６６
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Establishment and characterization of BHD-F59RSVT, an immortalized cell line derived from a renal cell carcinoma in a patient with Birt-Hogg-Dube syndrome.2017
Author(s)
Furuya M, Hasumi H, Baba M, Tanaka R, Iribe Y, Onishi T, Nagashima Y, Nakatani Y, Isono Y, Yao M.
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Journal Title
Lab Invest
Volume: ９７
Pages: 343-351
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Genetic, epidemiologic and clinicopathologic studies of Japanese Asian patients with Birt-Hogg-Dube syndrome.2016
Author(s)
Furuya M, Yao M, Tanaka R, Nagashima Y, Kuroda N, Hasumi H, Baba M, Matsushima J, Nomura F, Nakatani Y.
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Journal Title
Clin Genet
Volume: ９０
Pages: 403-412
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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