2017 Fiscal Year Annual Research Report
The elucidation on androgen signaling pathway in prostate cancer and development of its targeting drug
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15K10610
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
高橋 悟 日本大学, 医学部, 教授 (50197141)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 健哉 日本大学, 医学部, 准教授 (00297813)
浦野 友彦 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (20334386)
福田 昇 日本大学, 総合科学研究所, 教授 (40267050)
藤原 恭子 日本大学, 医学部, 助教 (40595708)
芦苅 大作 日本大学, 医学部, 助手 (70748053)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / アンドロゲン / ドセタキセル抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、アンドロゲン応答遺伝子 adhydrolase domain containing 2 (ABHD2)が、前立腺癌細胞の増殖能や浸潤能を促進する機能を持つこと、抗癌剤ドセタキセル抵抗性の獲得に関与することを確認したため、本年度はその分子機序の解明および、ABHD2の発現を阻害する転写標的薬の開発を中心に研究を進めた。網羅的発現解析により「ABHD2の発現抑制により発現量が変化する遺伝子」または「ドセタキセル投与後の発現変化のパターンが、ABHD2を抑制した場合と、していない場合で変化する遺伝子」を絞り込み、選んだ候補遺伝子いくつかについて、前立腺癌細胞における役割を検討している。また、配列特異的DNA結合能を持つピロール・イミダゾール(PI)ポリアミド分子を用いて、ABHD2遺伝子の転写を阻害する化合物の合成を試みているが、ABHD2の発現を顕著に抑制する分子を得ることができなかった。これらのPIポリアミドはABHD2の転写調節領域を認識しブロックする設計になっていたが、ABHD2の転写をほとんど阻害しなかったことから、現在、ABHD2のcoding sequence を標的としたアルキル化剤付加PIポリアミドの合成を試みている。
さらに、最終年度はABHD2と平行して、網羅的発現解析によりABHD2と同様に前立腺がんの進行に影響を与える新規アンドロゲン応答遺伝子、G3BP2ならびにCLDN8の機能解析を行った。
まずG3BP2アンドロゲン応答性について、前立腺がん細胞株を用いたRNA発現解析にて確認した。さらにG3BP2は細胞増殖ならびにアポトーシスに関与している遺伝子であることを見出し、関連する因子について解析を進めた。CLDN8に関してはG3BP2同様アンドロゲン応答性を確認し、前立腺がん組織内で良性組織と比較して有意にその発現が亢進していることを見出した。
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