2015 Fiscal Year Research-status Report
ドラッグ・リポジショニングによる革新的膀胱癌新規治療法の開発
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15K10613
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
後藤 章暢 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70283885)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長屋 寿雄 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60464343)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ドラッグ・リポジショニング / 膀胱癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ドラッグ・リポジショニングの考え方を活用しつつ既存薬剤を応用した表在性膀胱癌に対するQOL重視の新規治療法、予防法の開発を目指す。表在性膀胱癌では経尿道的膀胱腫瘍切除術とBCGや抗癌剤の膀胱内注入療法が行われる。しかしながら、BCG注入療法では重篤な副作用があり、抗癌剤注入療法では重篤な副作用はないがBCG注入療法ほどの治療効果が得られない。膀胱癌は再発の繰り返しにより浸潤性に進行しやすく、その治療法としては膀胱全摘術が一般化しており、それに伴って尿路変更術が行われることで、患者のQOLが著しく低下するという問題がある。これらのことから、表在性膀胱癌の経尿道的膀胱腫瘍切除術とともに行われる新たな治療法が求められている。
α1ブロッカー投与患者では膀胱癌や前立腺癌の発症が有意に低下することが報告されていた。我々は前立腺肥大に伴う排尿障害の治療に用いられているα１ブロッカーであるナフトピジルがin vitro及びin vivoにおいて膀胱癌細胞株に対して抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。一方、ナフトピジルの空腹時における未変化体の最高血中濃度到達は服用後１時間未満であり、さらに服用6時間後での未変化体の血中濃度は最高血中濃度の1/10程度に低下し、そのほとんどは肝臓で代謝されて尿中に排泄されることが報告されている。そこで、ナフトピジル代謝産物には膀胱癌に対して抗腫瘍効果を示す物質があると考え、ナフトピジル代謝産物群での抗腫瘍物質の同定とその抗腫瘍効果について検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、ナフトピジル代謝産物の合成とその抗腫瘍効果の検討までを予定していた。8種類のナフトピジル代謝産物の合成を行い、ナフトピジルとその代謝産物の膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果について比較検討した。抗腫瘍効果の検討は、低悪性度膀胱癌細胞株KK47、高悪性度膀胱癌細胞株T24を用いた。その結果、ナフトピジルよりも強い抗腫瘍効果を持つ複数のナフトピジル代謝産物を同定した。さらに、ナフトピジルとナフトピジル代謝産物の細胞死形式をTUNEL法により調べ、それらの物質は膀胱癌細胞株に対してアポトーシスを誘導することを明らかにした。
これらの結果は、ドラッグ・リポジショニング研究の分野での成果としては画期的であり、今後のドラッグ・リポジショニング研究では薬剤自体だけでなくその代謝産物も詳細に検討する必要性があることを示唆している。
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| Strategy for Future Research Activity |
膀胱癌細胞株に対してナフトピジルよりも強い抗腫瘍効果を示すナフトピジル代謝産物を同定した。そのナフトピジル代謝産物とナフトピジルの併用による膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果への影響を検討する。それらの薬剤単剤及び併用によるin vivoでの抗腫瘍効果を検討するために膀胱癌細胞を移植したヌードマウスに対して治療を行い、その抗腫瘍効果について病理学的に検討する。ナフトピジル及びナフトピジル代謝産物がアポトーシスを誘導することを明らかにしたが、詳細な誘導メカニズムは明らかになっていない。そこで、それら薬剤のアポトーシス誘導メカニズムや各々の薬剤でのアポトーシス誘導メカニズムの違いについて検討する。
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| Causes of Carryover |
研究自体は計画通り進展したが、抗腫瘍効果のメカニズムの解明が創薬事業にとって重要であり、それに関わる費用として次年度使用分に回すこととなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
これまでの研究成果から、ナフトピジルによる細胞死誘導メカニズムが既知のα１アドレナリン受容体を介するシグナル伝達によるものではないこと、また、これらの薬剤がアポトーシスを誘導することを既に明らかにしている。これらのことから、ナフトピジルとナフトピジル代謝産物によるアポトーシスシグナルへの影響について、膀胱癌細胞株に対するその関連因子の阻害剤や促進剤の曝露による影響をMTT測定法にて検討する。さらに、ナフトピジルとナフトピジル代謝産物の曝露により影響のあった因子の発現を確認する。これらの実験は難航が予想されるため、そのために使用する予定である。
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Research Products
(4 results)
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[Presentation] 革新的膀胱癌新規治療法の開発2015
Author(s)
中川佑介, 長屋寿雄, He, Yun-Chi, 清水 忠, 馬渕美雪, 田中明人, 後藤章暢
Organizer
第103回日本泌尿器科学会総会
Place of Presentation
石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢、ホテル日航金沢、金沢市アートホール他（石川県、金沢市）
Year and Date
2015-04-19 – 2015-04-19
