2016 Fiscal Year Research-status Report
抗プロテアーゼ分子に着目した子宮頸管熟化制御機構の解明と早産予防療法の開発
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15K10661
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
永松 健 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60463858)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 早産 / 炎症 / プロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロテアーゼの誘導に伴う子宮頸管の病的熟化は早産の中心的機序として知られている。本研究は子宮頸管熟化制御における生理的な抗プロテアーゼ分子の役割を解明し、子宮頸管におけるプロテアーゼの作用抑制を標的とする新規の早産予防治療の開発を進めている。昨年度に妊娠末期女性の頸管擦過細胞中のmRNA発現変化の解析を進めた結果より、炎症や細胞外基質の分解に関わる遺伝子群のみならず、頸管熟化の負の調整因子であるSLPIが同時に発現上昇することを確認した。またさらに、早産女性では子宮頸管におけるSLPIの病的な上昇が確認されていることから、SLPIが頸管熟化機構の重要な要素であることが推測された。そこで今年度は、早産マウスモデルを用いて、SLPIの制御機構についての検討を進めた。正常な妊娠経過ではプロゲステロンが頸管におけるSLPIの産生増加に寄与しており、一方で感染に伴う炎症状態下でも頸管におけるSLPIの産生が増加することを確認した。SLPIの頸管熟化に対する機能を解析するため、エラスターゼとLPSの同時投与による早産誘発モデルに対してSLPIを投与するとエラスターゼの頸管熟化に対してSLPIが拮抗的に作用して早産が抑制されることを確認した。以上よりSLPIはプロゲステロンにより頸管熟化を抑制して妊娠維持に寄与する役割を有すると考えられた。また、上行性感染では炎症によるプロテアーゼが誘導されて頸管熟化が促進されるが、SLPIはそれに拮抗する防御因子として働いていると推測された。今後はプロゲステロン、炎症に伴うSLPIの産生更新の分子生物学的メカニズムに焦点を置いてin-vitroでの検討を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度、平成28年度の研究の進行により、ヒトの頸管細胞およびマウスモデルの両面からSLPIが頸管熟化に果たす役割について多面的なアプローチを行うことができている。SLPIが正常分娩および早産のいずれにおいても頸管熟化の状態を示すマーカー分子としての意義づけ、そしてSLPIの頸管熟化制御機構における役割について明らかとなった。当初はSLPI欠損マウスを用いて頸管熟化への影響を見る予定であったが、表現型の差を得るための実験条件の設定を行うことが困難であることが判明した。そこで、代替の実験モデルとしてエラスターゼの投与による早産マウスモデルを確立することでSLPIの機能について迫ることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
SLPIの発現制御のメカニズムの解明のため、頸管上皮由来細胞を用いた培養実験を行う予定である。プロゲステロン、炎症刺激にたいするSLPIの誘導の分子生物学的機序、介在する因子について同定を進める。また、切迫流早産の妊婦における頸管熟化状態の把握、感染の有無の見極めは臨床的な管理方針の決定には重要となる。本研究のこれまでの結果よりSLPIを含めた頸管熟化に関わる諸因子の産生動態を把握することで頸管熟化評価の新たなアプローチの開発につながることが期待される。切迫流早産例を中心に頸管擦過細胞、頸管粘液を収集して頸管熟化予知マーカーの確立を目指してさらに解析を進めてゆく予定である。
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| Causes of Carryover |
昨年度に研究施設の学内での移転があり、その影響で本年度においても動物実験施設の使用に制限が生じた。そのため、動物実験について年度の前半は少数での予備的実験の形で進めなければならない状況であった。動物モデルに使用予定の金額の一部を持ち越しとした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度には本年度に遅れが生じた分の早産マウスモデルの実験を急ぎ進めてゆく予定である。また、当初に予定していたSLPI欠損マウスを用いた検討から変更して、新たに確立したエラスターゼとLPSの同時投与のマウスモデルによる実験のための動物および測定試薬の購入に研究費を充当する予定である。
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