2016 Fiscal Year Research-status Report
肥満・インスリン抵抗性を標的にしたメトホルミンの子宮体癌予防にむけた臨床的研究
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15K10702
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
三橋 暁 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (40302541)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
生水 真紀夫 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30226302)
植原 貴史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70568659) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 子宮体癌 / 肥満 / インスリン抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 子宮体癌は、肥満・インスリン抵抗性がリスクとなり、糖尿病の合併も多い。このインスリン抵抗性の獲得に、Phosphatase 2A (PP2A)(セリン・スレオニン脱リン酸化酵素)の活性化が関与していると報告されている。また、Okadaic acidや内因性のPP2A抑制因子により癌の増殖が亢進するとの報告から、PP2Aは癌抑制因子と考えられている。しかし、癌腫によってはPP2Aの抑制により、癌の増殖が抑制され、治療のターゲットとしての報告もある。これまで、子宮体癌患者に対するメトホルミン投与で、癌の増殖が抑制され、その抑制効果はインスリン抵抗性の改善による間接効果と考えてきた。そこで、メトホルミン投与時のPP2Aの関与を検討したところ、投与前後でPP2AmRNAの発現が減弱し、免疫染色でも活性の低下が確認された。siRNAでPPP2R4を抑制したところ、子宮体癌細胞株の増殖活性の低下、アポトーシスの増加が確認された。
In vitroではメトホルミン投与でPP2Aの発現に変化はなく、この効果は直接的ではなく、メトホルミン投与時の間接効果と考えられた。
2. PP2A抑制剤であるLB100で子宮体癌培養細胞株の増殖抑制効果が確認された。メトホルミンとLB100の併用で、細胞増殖抑制効果が増強した。PPP2R４の抑制ではERKやS6の低下は認めず、メトホルミンによる細胞増殖抑制効果と別の機序が働くものと推測している
3. 肥満・インスリン抵抗性など、子宮体癌リスクを有する女性に対し、同意のもとメトホルミンを投与して、投与前後の増殖活性変化を検討している（UMIN 000015470）。肥満女性ではリスクのない女性に比較してERKやAKTが活性化、Ki7発現亢進が確認されている。メトホルミン投与によりこれらの因子の変化を確認する。現在正常４名、子宮内膜増殖症6名登録し、解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
肥満・インスリン抵抗性など、子宮体癌リスクを有する女性のリクルートは進んでいないため、28年度より子宮体癌患者も含め登録し、メトホルミンの効果を解析する予定である。
現在まで、正常4名、子宮内膜増殖症6名、子宮体癌患者10名の登録があり、次年度も引き続き登録する。
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| Strategy for Future Research Activity |
１) 体癌リスクのある女性を対象に、メトホルミンの効果を前向きに検討しているが、リスクを有する正常女性の症例登録は困難となっている。肥満・インスリン抵抗性を有する子宮体癌手術予定患者に対するメトホルミン投与を行い、血清中の炎症性サイトカイン、アディポサイトカイン等測定、投与前後で癌組織中の増殖活性に及ぼす影響を明らかにする。平成28年度10例の登録があり、次年度解析予定である。
2)メトホルミンとPP2A抑制剤であるLB100の併用効果が確認された。メトホルミンはミトコンドリアの呼吸鎖の抑制から嫌気解糖の亢進、PP2A抑制による糖代謝への関与も報告されている。PP2A抑制剤はDNA修復抑制から抗癌剤、放射線の増感剤としての作用も報告されている。LB100投与時のMAPK、P13K-ATK経路、DNA修復関連因子の変化を確認し、さらにメトホルミンとの併用効果を確認する。
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| Causes of Carryover |
研究が遅れており、予想より消耗使用が少なかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度予算と合わせ、物品の購入にあてる
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Metformin alters DNA methylation genome-wide via the H19/SAHH axis.2017
Author(s)
Zhong T, Men Y, Lu L, Geng T, Zhou J, Mitsuhashi A, Shozu M, Maihle NJ, Carmichael GG, Taylor HS, Huang Y.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 36
Pages: 2345-2354
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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