2015 Fiscal Year Research-status Report
進行性・転移性卵巣癌におけるPar3複合体の機能解析とEMT阻害剤開発への応用
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15K10705
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
長阪 一憲 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30624233)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Par3 / STAT3/IL6経路 / 卵巣癌 / 腹膜播種 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌細胞株における細胞極性決定因子の一つであるPar3の機能の解明を試みた。まず、進行卵巣癌50例のPar3発現量と予後との関連について、発現アレイデータから検証を行った。Par3の発現自体が予後不良と有意に相関することがわかった。また、いくつかの臨床病理学的因子を抽出し、単変量解析を行ったところ、腹膜播種とPar3の発現が有意に関連することがわかった。腹膜播種や転移が重要な予後因子である進行卵巣癌においては、癌進展に関わるメカニズムはまだ不明な部分が多く、癌細胞の悪性化に寄与すると考えられている。そこで、次に培養細胞レベルでの検証を行った。細胞極性決定因子であるPar3の発現について、SKOV3、JHOC2、OVSAHOといった漿液性腺癌細胞株や、JHOC5、JHOC8などの明細胞腺癌細胞株で検討を行ったところ、JHOC5で高い発現を認めた。そこで、JHOC5に注目しsiRNA法でPar3をノックダウンした細胞を作成、 浸潤能、遊走能、増殖能を検討したところ、Par3が癌の悪性化自体に寄与していることがわかった。また、細胞内局在の検討では蛍光免疫染色、細胞分画法を行ったが、JHOC5では細胞質にびまん性に高発現をしており、局在異常をきたしていることがわかった。また、Par3が浸潤能、遊走能、増殖能といった機能を獲得するためには、STAT3-IL6経路を制御することが重要であることがわかった。さらに、Par3発現細胞株とPar3非発現親株の遺伝子発現についてCAGE解析を行うことで、浸潤能、遊走能、増殖能といった機能を制御するいくつかの分子を同定した。これらをまとめると、卵巣癌、特にPar3の発現が高い細胞では腹膜播種といった癌の進展を正に制御する機能を持っていることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度は卵巣がんの進展にPar3が関連していることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度の計画ではPar3といった細胞極性決定因子が癌細胞と免疫細胞との相互作用において関連を持つのか検討したい。癌の浸潤能獲得に重要とされる上皮間葉転換とPar3の関連、また周囲の抗腫瘍免疫反応の関連についても検討を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度で行う予定であった計画の一部を変更し、次年度で行うことにしたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度では差額となった予算を使用して本計画をさらに進展させていく予定である。
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