2017 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of SIRT1-function and the effect of SIRT1 inhibitor in endometrial cancer
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15K10711
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
浅香 亮一 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (00623688)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塩沢 丹里 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
宮本 強 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70418721)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Sirtuin1 / 子宮内膜癌 / 酸化ストレス耐性 / SIRT1阻害薬 / シスプラチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素であるSirtuin1(以下SIRT1)は正常組織においては種々のストレスにより発現が誘導され、細胞の寿命を延長させ、癌抑制的に作用していると考えられている。しかし、我々はこれまでの研究で、子宮内膜癌でSIRT1が高発現し、子宮内膜癌の発生、進展を促進している可能性を見出した。本研究では正常子宮内膜及び子宮内膜癌におけるSIRT1発現の意義を明らかにし、SIRT1阻害薬の新規分子標的薬としての有用性の検討を行った。昨年度までに我々は子宮内膜癌細胞株と新たに卵巣癌細胞株を加え以下について結果を得た。①子宮内膜癌細胞株の増殖はSIRT1増強で亢進、SIRT1抑制で低下した。（p<0.05）②シスプラチンは子宮内膜癌細胞株のSIRT1発現を増強した。③SIRT1発現増強はシスプラチン耐性を増強し、アポトーシスを減少させた。（p<0.05）④SIRT1発現増強によるアポトーシス減少はp53阻害薬で相殺された。⑤p53変異の有無にかかわらすSIRT1阻害薬はシスプラチン耐性を低下させた。⑥SIRT1発現増強はマウスでの造腫瘍能を亢進させた。⑦SIRT1阻害薬はp53変異子宮内膜癌細胞株のマウス移植腫瘍に対しても抗腫瘍効果を示した。また卵巣癌検体を用いて検討を行い⑧SIRT1は子宮内膜症および粘液性腺癌、明細胞癌において正常卵巣より高発現していたが、漿液性腺癌では変わらなかった。⑨SIRT1高発現症例で有意に生命予後が低下した。本年度は卵巣癌細胞株においても上記①②③を確認することができ、さらにSIRT1抑制によって酸化ストレス耐性が低下することを見出した。現在SIRT1阻害薬の抗腫瘍効果の経路と有用性を探索するため、他の抗腫瘍薬との併用効果の検討を行っている。
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