2015 Fiscal Year Research-status Report

子宮頸部神経内分泌腫瘍の発生メカニズムの解析

Research Project

Project/Area Number	15K10715
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	上田豊大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10346215)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	吉野潔大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90362730) 小林栄仁大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50614773) 松崎慎哉大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (00467565) 高田友美大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30437420)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords	婦人科腫瘍 / 子宮頚部神経内分泌腫瘍
Outline of Annual Research Achievements	平成27年度の計画は、①神経内分泌腫瘍と腺癌が共存する症例におけるクロナリティー解析、②神経内分泌腫瘍での融合遺伝子解析、であった。 ①の神経内分泌腫瘍と腺癌が共存する症例におけるクロナリティー解析については、該当症例のピックアップを行い、これまでに4症例のクロナリティー解析を行った。まだその結果が確定していない段階ではあるが、神経内分泌腫瘍領域と腺癌領域で、そのクロナリティーは同一である可能性が高いことが判明した。すなわち、併存する神経内分泌腫瘍と腺癌が単一の細胞に由来する可能性が高いと考えられる。 ②の神経内分泌腫瘍に特異的な遺伝子、特に融合遺伝子の探索であるが、該当病変の多数症例の集積がまだ十分できていないため、まず少数症例を用いて、CTOS（Cancer Tissue Originated Spheroid)を樹立し、十分な遺伝子解析ができるようにした。すなわち、細胞株と同様に保存し、必要に応じて培養して使用できる状態である。現在、神経内分泌腫瘍と腺癌が共存する症例において、それぞれの病変から樹立できたCTOSを用いて、神経内分泌腫瘍と、それと共存する腺癌の遺伝子解析を進めている。すでに神経内分泌腫瘍と腺癌を特徴づける遺伝子を複数個同定しており、単一の細胞から神経内分泌腫瘍と腺癌への分化の鍵を握る遺伝子の解析を進めている。また、培養環境を変えることで、神経内分泌細胞の性質を持つ細胞を腺癌の性質を持つ細胞に変換することに成功し、その過程で発現が変化する遺伝子も同定できている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 平成27年度の計画は、①神経内分泌腫瘍と腺癌が共存する症例におけるクロナリティー解析、②神経内分泌腫瘍での融合遺伝子解析、であった。 ①については、該当症例のピックアップを行い、これまでに4症例のクロナリティー解析を行った。まだその結果が確定していない段階ではあるが、神経内分泌腫瘍領域と腺癌領域で、そのクロナリティーは同一である可能性が高い。すなわち、併存する神経内分泌腫瘍と腺癌が単一の細胞に由来する可能性が高いことが判明している。当初は5症例を予定していたが、4症例の結果から同様の傾向が見て取れ、現段階で十分な解析結果を得ており、概ね順調に進展していると考えている。発生頻度が少なく、検体数・量にも限りがあるため、この①の計画についてはこれ以上は症例を増やさない予定である。 ②については、該当病変の多数症例の集積がまだ十分できていないため、まず少数症例を用いて、CTOS（Cancer Tissue Originated Spheroid)を樹立し、十分な遺伝子解析ができるようにした。すなわち、細胞株と同様に保存し、必要に応じて培養して使用できる状態である。現在、このCTOSを用いて、神経内分泌腫瘍の遺伝子解析を進めている。すでに神経内分泌腫瘍と腺癌を特徴づける遺伝子を同定しており、単一の細胞から神経内分泌腫瘍と腺癌への分化の鍵を握る遺伝子の解析を進めている。これは当初計画とは若干異なる内容であるが、成果は想定以上に得られている。したがって、計画全体としては、ほぼ順調に進んでいるものと考える。
Strategy for Future Research Activity	上述の②については、当初計画とは若干異なる内容であるが、成果は想定以上に得られている。すでに共存する神経内分泌腫瘍と腺癌では、それら病変が単一細胞に由来する可能性が高いことを明らかにした。またそれぞれの病変を特徴づける遺伝子を同定しており、さらには単一の細胞から神経内分泌腫瘍と腺癌への分化の鍵を握る遺伝子の解析を進めているが、これは神経内分泌腫瘍の発生メカニズムの解明につながり得るものである。現状では極めて予後が不良である神経内分泌腫瘍の治療への応用も将来期待できる。すなわち、神経内分泌腫瘍細胞を腺癌細胞に誘導できる手法を開発し、臨床治療への応用の可能性を探索したいと考えている。したがって、今年度は、当初計画の研究を進める一方、この②の成果をより発展させられるように、それに関わる研究も展開する予定である。すなわち、当初計画では、平成28年度は融合遺伝子に絞って、神経内分泌腫瘍と腺癌の関係性を解析する計画であったが、融合遺伝子以外の遺伝子の異常についても研究を行う。子宮頸部神経内分泌腫瘍の臨床検体から樹立したCTOSを用いた化学療法抵抗性・放射線療法抵抗性に関わるメカニズム等の解析も、当初は平成29年度に行う予定であったが、上述の如く平成28年度にCTOSを用いた研究を行うことから、前倒しの形で平成28年度に一部実施することを検討している。すなわち、神経内分泌腫瘍での化学療法抵抗性・放射線療法抵抗性に関わるメカニズムおよび、神経内分泌腫瘍を腺癌に誘導した場合の化学療法抵抗性・放射線療法抵抗性の変化なども解析したい。
Causes of Carryover	次年度も引き続き物品購入を行う予定であるため、少額の残高は使い切らず繰ろ越しとした。
Expenditure Plan for Carryover Budget	引き続き必要物品を購入する予定である。