卵巣癌細胞の薬剤感受性と遺伝子プロファイルに基づいた治療法の確立

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10730
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 冨永 英一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80276328)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 赤羽 智子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40398699) ; 平沢 晃 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90296658)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 初代培養 / 薬剤感受性試験 / ドラッグリポジショニング / precision medicine

Outline of Annual Research Achievements

抗癌剤抵抗性の難治性卵巣癌に対してはセカンドライン以降に確立された治療法が乏しい。本研究は難治性卵巣癌にドラッグリポジショニングを導入するための基礎研究である。卵巣癌組織や腹水細胞からprimary culture（初代培養）を行い、薬剤感受性試験、ゲノム解析および遺伝子発現解析を施行、パスウェイ解析上で読み解く。本成果によりコンパニオン診断に基づいたドラッグリポジショニングのためのパイプラインが確立されれば難治性卵巣癌の奏効や予後の改善が期待されるだけでなく副作用の軽減や医療経済上も有用となる可能性が高く、患者自身の生活の質(Quality of life: QOL)向上も可能となる。
本研究では全期間を通して患者本人より検体使用の同意が得られた卵巣癌例の新鮮癌組織または腹水細胞より初代培養を施行している。樹立可能であった細胞を対象に薬剤感受性試験（drug sensitivity and resistance testing: DSRT）にて高感受性を示す薬剤を検出するとともに、ゲノム解析と遺伝子発現解析から薬剤感受性に関連する遺伝子を同定し、パスウェイ解析にてドラッグリポジショニング候補薬を同定する。このようなアプローチを構築することで個別化医療を確立するための基盤的検討を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請者らは卵巣癌、卵管癌および腹膜癌を対象とした腹水からの初代培養を施行している。今年度はこれまでの手技に加え、培養液中に腹水上清を添加することでより生体内に近い培養環境を作り出し、初代培養が高率に成功した。現在は最適化した初代培養細胞方法を用いて薬剤感受性試験系の構築を行っている。

Strategy for Future Research Activity

これまで組織検体を使用した培養法は成功率が低いことが課題であったが、我々が現在までに確立した成功条件と三次元培養手技を応用することで初代培養成功率の向上を目指している。
今後は新規開発技術として、腹水細胞上清に含まれるサイトカインの分析及び、卵巣癌における細胞増殖性の比較から培養条件の至適化を行う予定である。

Causes of Carryover

多数例を集積してから同時に解析することにしたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

検査委託、論文成果準備料・投稿料に充当予定である。

Research Products

• [Journal Article] UGT1A1 polymorphism as a prognostic indicator of stage I ovarian clear cell carcinoma patients treated with irinotecan. (2017)
  • Author(s): Yoshihama T, Hirasawa A, Nomura N, Akahane T, Nanki Y, Yamagami W, Kataoka F, Tominaga T, Susumu N, Mushiroda T, Aoki D.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 47(2) Pages: 170-174
  • DOI: doi: 10.1093/jjco/hyw163.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Carcinoma of the lower uterine segment diagnosed with Lynch syndrome based on MSH6 germline mutation: A case report. (2017)
  • Author(s): Adachi M, Banno K, Masuda K, Yanokura M, Iijima M, Takeda T, Kunitomi H, Kobayashi Y, Yamagami W, Hirasawa A, Kameyama K, Sugano K, Aoki D.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 43(2) Pages: 416-420
  • DOI: 10.1111/jog.13202.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methylation analysis of DNA mismatch repair genes using DNA derived from peripheral blood of patients with endometrial cancer: epimutation in endometrial carcinogenesis. (2017)
  • Author(s): Takeda T, Banno K, Yanokura M, Adachi M, Iijima M, Kunitomi H, Nakamura K, Iida M, Nogami Y, Umene K, Masuda K, Kobayashi Y, Yamagami W, Hirasawa A, Tominaga E, Susumu S, Aoki D.
  • Journal Title: Genes Volume: 7(10) Pages: e86
  • DOI: 10.3390/genes7100086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 手術前禁忌薬剤（経口避妊薬）に関する医療安全対策. (2017)
  • Author(s): 高柳裕子, 冨永英一郎, 小林佑介, 仲村 勝, 片岡史夫, 平沢 晃, 阪埜浩司, 田中 守, 青木大輔.
  • Organizer: 第381回東京産科婦人科学会例会
  • Place of Presentation: JA共済ビルカンファレンスホール(東京都千代田区）
  • Year and Date: 2017-02-25
• [Presentation] 血縁腫瘍歴聴取票を用いた婦人科関連遺伝性腫瘍のスクリーニングに関する検討. (2016)
  • Author(s): 平野卓朗，平沢 晃，真壁 健, 坂井健良, 赤羽智子，増田健太，小林佑介, 山上 亘，野村弘行，片岡史夫，冨永英一郎, 阪埜浩司，進 伸幸，青木大輔.
  • Organizer: 第2回日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会
  • Place of Presentation: メルパルク京都(京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [Presentation] 子宮体癌206例の末梢血を用いたDNAミスマッチ修復遺伝子のメチル化解析. (2016)
  • Author(s): 竹田 貴, 阪埜浩司，矢野倉恵, 安達将隆, 小林佑介, 山上 亘, 平沢 晃，冨永英一郎，進 伸幸，青木大輔.
  • Organizer: 第2回日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会
  • Place of Presentation: メルパルク京都(京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [Presentation] 腹水細胞中から樹立したヒト悪性腹膜中皮腫由来細胞株の特性に関する検討. (2016)
  • Author(s): 赤羽智子, 冨永英一郎, 平沢 晃, 青木大輔.
  • Organizer: 第55回日本臨床細胞学会秋期大会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-11-18 – 2016-11-19
• [Presentation] 自己記入式がん家族歴聴取票を使用した遺伝高リスク家系の抽出. (2016)
  • Author(s): 國富晴子, 増田健太, 平沢 晃, 赤羽智子, 小林佑介, 山上 亘, 野村弘行, 片岡史夫, 冨永英一郎, 阪埜浩司, 進 伸幸, 青木大輔.
  • Organizer: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-04
• [Presentation] MSH6の生殖細胞系列変異によりLynch症候群と診断された体下部発生子宮体癌の1例. (2016)
  • Author(s): 安達将隆, 阪埜浩司, 植木有紗, 増田健太, 矢野倉恵, 飯島茂異人, 竹田 貴, 小林佑介, 山上 亘, 冨永英一郎, 平沢 晃, 菅野康吉, 青木大輔.
  • Organizer: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-04
• [Presentation] TAS-117, a novel allosteric AKT inhibitor, shows potent antitumor activity on ovarian clear cell adenocarcinoma cells from fresh surgical samples in 3-dimentional culture. (2016)
  • Author(s): Tsuta K, Tominaga E, Tozawa A, Akahane T, Uekawa A, Ohara T, Nomura H, Kataoka F, Hirasawa A, Bonno K, Suzuki N, Aoki D.
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] Mutation of any DNA mismatch gene can cause lower uterine segment cancer with Lynch syndrome. (2016)
  • Author(s): Iijima M, Banno K, Masuda K, Yanokura M, Adachi M, Nogami Y, Yamagami W, Tominaga E, Hirasawa A, Susumu N, Tanaka M, Aoki D.
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24