2016 Fiscal Year Research-status Report
HNF-1β高発現により免疫抑制環境にある卵巣明細胞腺癌の免疫抑制環境の改善
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15K10731
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
藤田 知信 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20199334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 卓 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30296652)
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 卵巣癌 / 明細胞腺がん / がん微小環境 / 免疫抑制解除 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、卵巣明細胞腺がん（OCCC）に高発現するHNF-1β による免疫抑制的・がん細胞進展促進的ながん微小環境を、臨床検体サンプルを用いて検討し、新しい診断・治療法の開発基盤を構築することを目指す。平成27年度卵巣明細胞腺癌（OCCC）手術検体41例を用いて、腫瘍浸潤CD3,CD4,CD8,FOXP3数が、大腸がん、非小細胞肺がん、子宮頚がんにと比較すると圧倒的に低値であることを報告した。平成28年度は漿液性腺がん57例をCD3,CD4,CD8,FOXP3免疫組織染色を実施し、OCCCとの比較を行った。漿液性腺がんCD3,CD4,CD8,FOXP3浸潤数は大腸がん等と同等であり、卵巣がんでもOCCCのみが低値で有ることが示され、他の癌種と異なりHNF-1β昂進によりIL6高値の免疫抑制環境が既に構築されているためと考えられた。平成27年度までに、OCCCにおいてHNF-1βを抑制すると、NF-kBやSTAT3の活性が抑制されることによりIL-6の産生が抑制され、さらにDCが活性化されT細胞刺激能も増強することが明らかになり、HNF-1βはOCCCの癌免疫抑制環境に関与するとともに、それを解除する標的分子となる可能性が示され、OCCC細胞株を用いてIL6を指標にスクリーニング系を確立した。平成28年度は既存薬ライブラリーを用いてIL6産生と細胞増殖能を指標によりスクリーニングを2種のOCCC細胞株を用いて実施し、細胞増殖能に影響なくIL6産生能を減少させる薬剤12種を同定された。これらは5種の薬剤に分類することが出来た。この中にはHNF-1β下流のNF-kB阻害薬として報告されている薬剤もあった。これら薬剤の中にはHNF-1βを阻害する薬物が含まれている可能性がある。今後、これら薬剤の中からHNF-1βを抑制させる薬剤の選択を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
OCCC臨床検体サンプルを用いて検討し、新しい診断・治療法の開発基盤を構築することを目指すことを計画した。研究実績で明らかにしたように卵巣がんでも漿液性腺がんとは異なりOCCCでは明らかに腫瘍浸潤リンパ球が少なく、網羅的な遺伝子発現法により浸潤リンパ球関連遺伝子発現を指標として特異的遺伝子発現との関連による解析法は浸潤リンパ球関連遺伝子発現が低いかとが予想され、他の癌種と同様な解析法は困難な可能性が示された。HNF-1β昂進により下流で高発現しているIL6を指標としてdrug repositioningを行い、そこからHNF-1β発現を制御する標的分子を同定し、逆にHNF-1βの発現を調べることによりその調節機構を明らかにする。平成27年度OCCC細胞株を用いIL6を指標としたスクリーニング系を確立し、平成28年度、既存薬ライブラリーからのスクリーニングを実施し、12種の薬剤がIL6産生を抑制することを明らかにした。これら薬剤の中にはHNF-1β下流だけで無くをHNF-1β上流を阻害する薬物が含まれている可能性がある。今後、HNF-1βを抑制する薬剤の選択とその機序の解析を行う。このように研究はほぼ順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
HNF-1β昂進により下流で高発現しているIL6を指標としてdrug repositioningによるスクリーニングによりHNF-1βに作用する可能性のある薬剤を同定した。最終年度はこれら薬剤とHNF1の発現との関連を調べ免疫環境改善標的の可能性を検討する。HNF-1β発現を調節する可能性のある薬物の標的を明らかにしその調節機構を明らかにしする。また可能ならマウスモデルin vivo実験を実施し、有用性の検討を行う。HNF-1β発現による免疫抑制環境のバイオマーカー、臨床検体を用いた解析結果を総合して、卵巣明細胞腺癌に対する新しい治療法開発の可能性を検討する。
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[Journal Article] Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes differs depending on histological type and smoking habit in completely resected non-small-cell lung cancer2016
Author(s)
Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S, Takahata E, Yaguchi T, Tsukamoto N, Kudo-Saito C, Hayashi Y, Kamiyama I, Ohtsuka T, Asamura H, Kawakami Y.
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Journal Title
Ann Oncol.
Volume: 27
Pages: 2117-2123
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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