Immunomodulation of ovarian clear cell carcinoma by targeting HNF-1 beta pathway

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10731
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 藤田 知信 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20199334)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩田 卓 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30296652) ; 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50161287)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 卵巣明細胞腺癌 / 免疫抑制 / がん免疫療法

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、卵巣明細胞腺がん（OCCC）に高発現するHNF-1β による免疫抑制的・がん細胞進展促進的ながん微小環境構築機構を、臨床検体サンプルを用いて検討し、新しい診断・治療法の開発基盤を構築することを目指す。
OCCC組織中の腫瘍浸潤T細胞数を解析したところ、大腸がん、非小細胞肺がん、子宮頚がん、卵巣漿液性腺がんと比較すると低値であることが分かり、OCCC特有の免疫抑制機序の存在が示唆された。樹状細胞抑制作用などを持つIL-6は、OCCCで高産生されていることが報告されているが、OCCCにおいてHNF-1βを抑制すると、このIL-6の産生が抑制されることがわかり、これらの分子がOCCCの免疫抑制環境構築に関与するとともに、免疫抑制解除の標的分子となる可能性が示された。そこで、既存薬ライブラリーを用いてIL6産生と細胞増殖能を指標によりスクリーニングを2種のOCCC細胞株を用いて実施し、細胞増殖能に影響なくIL6産生能を減少させる薬剤12種を同定した。このうちの薬剤Aは、HNF-1βの発現を抑制できることが分かった。さらに、この薬剤の標的分子である分子aをOCCC細胞株でノックアウトするとHNF-1β発現が低下すること、分子aがHNF-1βのプロモーターに結合していることが分かり、OCCCでのHNF-1βの発現機構が分子aによる事が示唆された。さらに、ヌードマウスにOCCC細胞株を移植した担癌マウスモデルでは、リンパ節、および腫瘍中の樹状細胞の機能が低下するが、薬剤Aの投与で、血中のヒトIL6が低下し、さらに樹状細胞の機能が回復した。以上より、分子aはOCCCのHNF-1β,IL-6の発現を介して免疫抑制を誘導しており、薬剤Aによってそれを解除でき、既存の免疫療法の効果を増強できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] International validation of the consensus Immunoscore for the prognostic classification of colon cancer (2018)
  • Author(s): Franck Pages, Tomonobu Fujita(98人中74番目), Yutaka Kawakami(93番目),
  • Journal Title: Lancet Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pilot study of WT1 peptide-pulsed dendritic cell vaccination with docetaxel in esophageal cancer (2018)
  • Author(s): Tatsuo Matsuda, Hiroya Takeuchi, Toshiharu Sakurai, Shuhei Mayanagi, Eisuke Booka, Tomonobu Fujita, Hajime Higuchi, Junichi Taguchi, Yasuo Hamamoto, Hiromasa Takaishi, Hirofumi Kawakubo, Masato Okamoto, Makoto Sunamura, Yutaka Kawakami, Yuko Kitagawa.
  • Journal Title: Oncology letters Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Determination of poor prognostic immune features of tumour microenvironment in non-smoking patients with lung adenocarcinoma (2017)
  • Author(s): Kinoshita Tomonari、Fujita Tomonobu(20人中4番目)、Kawakami Yutaka(20番目)
  • Journal Title: European Journal of Cancer Volume: 86 Pages: 15～27
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2017.08.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptide-pulsed dendritic cell vaccine in combination with carboplatin and paclitaxel chemotherapy for stage IV melanoma (2017)
  • Author(s): Fukuda Keitaro、Funakoshi Takeru、Sakurai Toshiharu、Nakamura Yoshio、Mori Mariko、Tanese Keiji、Tanikawa Akiko、Taguchi Junichi、Fujita Tomonobu、Okamoto Masato、Amagai Masayuki、Kawakami Yutaka
  • Journal Title: Melanoma Research Volume: 27 Pages: 326～334
  • DOI: 10.1097/CMR.0000000000000342
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictive biomarkers for the efficacy of peptide vaccine treatment: based on the results of a phase II study on advanced pancreatic cancer (2017)
  • Author(s): Shindo Yoshitaro、Fujita Tomonobu(28人中24番目)、Kawakami Yutaka(25番目)
  • Journal Title: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume: 36 Pages: 36
  • DOI: 10.1186/s13046-017-0509-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Progression of Human Renal Cell Carcinoma via Inhibition of RhoA-ROCK Axis by PARG1 (2017)
  • Author(s): Miyazaki Junichiro、Ito Keiichi、Fujita Tomonobu、Matsuzaki Yuriko、Asano Takako、Hayakawa Masamichi、Asano Tomohiko、Kawakami Yutaka
  • Journal Title: Translational Oncology Volume: 10 Pages: 142～152
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2016.12.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 悪性黒色腫に対する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)輸注療法のfeasibility試 (2017)
  • Author(s): 舩越 建、平井 郁子、神宿 元、中村 善雄、藤田知信、天谷 雅行、河上 裕
  • Organizer: 第33回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
• [Presentation] Immunobiology and immunotherapy for gynecological cancers (2017)
  • Author(s): Yutaka Kawakami, Tomonori Yaguchi, Taeko Hayakwa, Kinya Tsubota, Juri Sugiyama, Takashi Nishio, Taku Iwata, Tomonobu Fujita, Daisuke Aoki.
  • Organizer: The 5thBiennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology
  • Invited
• [Presentation] B-cell subsets possess different roles in colorectal cancer immune-microenvironment. (2017)
  • Author(s): Budiman Kharma, Boryana Popivanova, Tomonobu Fujita, Shuji Mikami Shoichi Hazama, Kiyotaka Okuno, Ryo Matoba, Ichiro Takemasa, Shin Takahashi, Kota Ouchi, Chikashi Ichioka, Yutaka Kawakami.
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 癌微小環境における免疫回避抑制機構とその克服法 (2017)
  • Author(s): 谷口智憲、藤田知信、河上裕
  • Organizer: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Invited
• [Presentation] B-cell subsets possess different roles in colorectal cancer immune-microenvironment. (2017)
  • Author(s): Budiman Kharma, Boryana Popivanova, Tomonobu Fujita, Hayashi Yuichiro, Mikami Shuji, suzuki Nobuoki, Nagano Hiroaki, Hazama Shoichi, Okuno Kiyotaka, Matoba Ryo, Takemasa Ichiro, Takahashi Shin Ouchi Kota, Ishioka Chikashi, Kawakami Yutaka.
  • Organizer: 第21回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] Immunomodulation of ovarian clear cell carcinoma by targeting HNF-1β-NH-kB-IL6 pathway enhances anti-tumor immunity. (2017)
  • Author(s): Kagawa Masaki, Yaguchi Tomonori, Morii Kenji, Takise Yoshiaki, Nishio Hiroshi, Sugiyama Juri, Iwata Takashi, Fujita Tomonobu, Kawakami Yutaka
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] IL-8 has a negative role on tumor infiltrating CD8+T cells in various cancers. (2017)
  • Author(s): Sayem Mohammad A, Yaguchi Tomonori, Noji Shinobu, Iwata Takashi, Fujita Tomonobu, Kawakami Yutaka.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会