2017 Fiscal Year Research-status Report
アンギオテンシン受容体を介した新たな子宮腺筋症の治療戦略
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15K10734
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
千島 史尚 日本大学, 医学部, 准教授 (50277414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 樹生 日本大学, 医学部, 客員教授 (40167721)
椙田 賢司 日本大学, 医学部, 兼任講師 (30386031)
林 忠佑 日本大学, 医学部, 助教 (70625417)
市川 剛 日本大学, 医学部, 助教 (80599994)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 子宮腺筋症 / アンギオテンシン / mPGES-1 / PTGS-2 / Angiotensin II receptors |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮腺筋症は、子宮内膜あるいはその類似細胞が子宮筋層内に生着・増殖する疾患である。月経困難症や過多月経といった症状を呈し罹患女性のライフスタイルに大きな障害を及ぼす。子宮腺筋症は、40～50歳代にかけての経産婦に多いとされるが、我が国の晩婚化、晩産化により子宮腺筋症の好発年齢においても妊孕性の温存が必要となるケースが見受けられる。薬物療法としては、子宮腺筋症の出血、疼痛などの症状に対し、プロスタグランディン（PG）合成酵素阻害剤のほか、GnRH agonist, proestogens, progsterone含有IUD、Low dose estrogen-progesterone(LEP)製剤などが用いられているが、満足のいく治療法は確立されておらず、今後妊孕性を低下させずに、副作用が少なく、長期投与が可能な薬剤の開発が望まれる。新たな治療法の確立を目指し、子宮腺筋症の発症と進展と、アンギオテンシン系とPG合成系のかかわりを解明するため研究を進めている。子宮腺筋症症例が少なく、集積されたものは8症例のみである。現在症例を集積中である。
子宮腺筋症を伴わない手術検体の子宮内膜、子宮内膜症においてはAngiotensin receptor（AT1, AT2）発現についてmRNAおよび蛋白の産生を確認した。腺筋症に関しては、症例数は少ないが、AT1, AT2蛋白の局在を確認している。
子宮内膜症病巣のAT1 receptor mRNA発現およびAT1/AT2 receptor 発現比が非子宮内膜症性患者の増殖期子宮内膜に比較して有意に高値であったことから、レニンアンジオテンシン系が子宮内膜症の病態に関連しており、特にAT1/ T2 の比率が関連している可能性が示唆された。正所性子宮内膜におけるAT1/AT2mRNA発現比とmPGES-1に相関を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
これまでの計画では平成29年度は、子宮腺筋症患者の検体より子宮腺筋症間質細胞(ASC)を分離し、estradiol(E2)を添加し初代培養し、培養細胞にestradiol(E2), angiotensinⅡ拮抗薬losartanを添加し、MTT assayにより増殖能に変化があるかを検討しAngiotensinogen、Angiotensin converting enzyme(ACE)、angiotensin 1(AT1)、angiotnsis 2(AT2) receptor、mPGES-1、COX2の生物学的意義の検討する予定であったが、GnRH agonistなどのホルモン療法を施行されたり、患者年齢が生殖年齢をはずれるものが多いため、研究の対象となる子宮腺筋症症例が少なく、集積されたものは8症例のみである。現在症例を集積中である。
腺筋症におけるangiotensin(AnG)-(1-7)及びMas receptorに関しては、未検討であるが、
代替研究として、子宮内膜症において検討した。内膜症性嚢胞壁におけるMAS1 mRNAの発現は非子宮内膜症患者の増殖期正所性内膜と比較し、有意に増加していた。一方で内膜症性嚢胞壁ではMAS1 mRNAとAT1R mRNAに相関を示したが非子宮内膜症患者の正所性内膜と比較して相関は弱かった。MAS1/AT1 mRNA 比では非子宮内膜症患者の正所性内膜と比較して、子宮内膜症患者の正所性内膜で有意に増加していた。この正所性内膜におけるMAS1/AT1 mRNA 比の増加が子宮内膜リモデリングに影響を与え子宮内膜組織が異所性に増殖する原因となっている可能性が考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
術前にGnRH agonistなどのホルモン療法がなく、生殖年齢における子宮腺筋症の症例の集積が緊急の課題である。GnRH agonistなどのホルモン療法を施行した症例の検体の利用も視野に入れる必要もある。
平成30年度の研究計画は、子宮腺筋症患者の検体においてAngiotensinogen、Angiotensin converting enzyme(ACE)、angiotensin 1(AT1)、angiotensin 2(AT2) receptor、mPGES-1、COX2 mRNA発現を検討する。
更に子宮腺筋症患者から得られた検体より子宮腺筋症間質細胞(ASC)を分離し、estradiol(E2)を添加し初代培養し、培養細胞にestradiol(E2), angiotensinⅡ拮抗薬losartanを添加し、Angiotensinogen、Angiotensin converting enzyme(ACE)、angiotensin 1(AT1)、angiotnsis 2(AT2) receptor、NF-kB 、mPGES-1、COX2発現に与える影響をBio-Plex Multiplex Systemにて解析する予定である。平成29年度は、子宮腺筋症の症例の集積とこれらの、培養実験をある程度、同時進行させる必要がある。angiotensin 1-7のreceptorであるMAS1を子宮腺筋症において検討することも視野に入れたい。また、neonate mouse modelとして知られるCD-1マウスを用いた実験も着手する。
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| Causes of Carryover |
本研究に使用する検体は、子宮腺筋症のため子宮摘出術を行い得られた検体が望ましい。しかし、子宮を摘出すると妊孕性が失われ、挙児希望女性には行うのが難しい。また、子宮摘出に至る症例は40歳以上と比較的高齢になる傾向がある。このため子宮腺筋症患者で子宮を摘出する患者数が予想に反し極めて少ない。研究の対象となる子宮腺筋症症例が少なく、想定よりも検体の集積ができなかったため，翌年度に延長する必要が生じ、申請が認められた。
延長する平成30年度において、前半期に、子宮腺筋症におけるAngiotensinogen、Angiotensin converting enzyme(ACE)、angiotensin 1(AT1)、angiotnsis 2(AT2) receptor、mPGES-1、COX2 mRNA発現を検討するため、RNA抽出試薬、cDNA作成試薬、定量的PCR試薬、Bioplex試薬の購入のため30万円を使用する。更に子宮腺筋症患者の検体より子宮腺筋症間質細胞(ASC)を分離し培養実験を行うための培養試薬、angiotensinⅡ拮抗薬など消耗品のため30万円を使用する。後半期において、動物実験のため39万円を使用する予定である。
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[Presentation] Exprssion of angiotrnsin1-7 receptor (MAS1), angiotensin (AT)1, AT2 receptors in endometriotic lesins.2017
Author(s)
Takahiro Nakajima, Fumihisa Chishima,, Nanoko Shoji, Takehiro Nakao, Erina Mato, Hiromitsu Azuma, Chuyu Hayashi, Go Ichikawa, Kenji Sugita, Shinici Takada, Tatsuo Yamamoto. Kei Kawana.
Organizer
37th Annual meeting, American Society for Reproductive Immunology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Tissue remodeling by renin-angiotensin system is uncontrolled in the endometriotic lesion and eutopic endometrium of endometriosis cases:2017
Author(s)
Takahiro Nakajima, Fumihisa Chishima, Takehiro Nakao, Erian Kato, Hiromitsu Azuma, Chuyu Hayashi, Go Ichikawa, Kenji Sugita, Shinichi Takada, Tatsuo Yamamoto, Kei Kawana:
Organizer
第69回日本産科婦人科学会学術講演会
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