2015 Fiscal Year Research-status Report
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15K10762
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
神崎 晶 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50286556)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤岡 正人 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70398626)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 内耳 / 薬物動態 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1．はじめに 内耳障害による難聴にはステロイドなど薬物全身投与が行われるが，多くの場合難治性である．そこで従来の治療に加えて急性発症する難聴やめまいを伴う内耳疾患では内耳へ薬物を直接投与する方法が行われている．しかしながら，内耳の薬物動態については不明の点も多いのが現状である．内耳性難聴が改善しない主な原因は，内耳感覚細胞である有毛細胞が再生しないことである．有毛細胞再生のメカニズムは解明されつつあり，動物実験でも転写因子の遺伝子導入によって有毛細胞がある程度再生することも実現されてる．しかしながら，遺伝子治療の臨床応用には技術的問題安全性，倫理的問題などが問題として残されている．動物実験を用いた内耳への薬物投与研究から見えてくる臨床応用への可能性について報告した．
2．内耳の解剖と局所投与の有用性 内耳に薬液を到達させるためには，鼓膜に小鳴を開けてしまえば中耳には薬液が入り，薬液は内耳窓とよばれる膜を介して内耳に浸透されることがわかっている．内耳の内部はリンパ液で満たされているため，内耳に薬液が入れば拡散しやすい構造である．従って内耳は直接薬液を投与することに適した位置と構造を備えている．
3．内耳ドラッグデリバリーの研究 グリア線維性酸性タンパク質であるglial fibrillaryacidic protein（GFAP）プロモータ下にルシフェラーゼを発現するマウスに対してルシフェリンを投与する．内耳のGFAP発現細胞は内耳螺旋神経節に存在するダリア細胞が中心である．その細胞にルシフェリンが到達すると，ルシフェレーゼと酵素反応を生じて発光する．その反応をIVIS imaging system（Caliper社）でリアルタイムに解析することで内耳薬物動態について解析した．全身投与（腹腔内投与）量にしたがい、内耳への到達量が増加していることをつきとめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までのところ課題の一つが解決したところである。GFAPプロモータ下にルシフェラーゼを発現するマウスに対してルシフェリンを投与して全身投与量（経静脈投与）の増量に応じて内耳らせん神経節への移行量が増加する傾向にあった。1倍、2倍、と3倍量と増やしたところ、1倍と３倍では有意差があった。内耳薬物動態については生きたままで一個体の経時的変化を観察することが難しく、今まで解明することができなかった。内耳障害に対して薬物投与を行われているが、内耳への薬物動態は解明されていない点が多く、臨床上の問題点に対してフィードバックできることを示すことができた。大量投与が内耳へ薬物を多く取り込まれるためには必要であることを示した。なお本結果は、2015年に発刊されたHearing research特別号に受理された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究として、局所投与と全身投与のそれぞれ単独群と併用群の間における薬物動態の比較を行う。臨床の報告でも突発性難聴に対して局所と全身投与の併用は単独と比較して効果の有無について報告が二分していることから、併用と単独における薬物動態について解明したい。GFAPマウスを用いて、全身投与量（経静脈的投与）、局所（経鼓室内）投与とその併用の薬物動態の比較を行っている。経腹腔内、経静脈と経鼓室内投与による薬物動態は異なっていることがけっかとして 得られている。この課題は、静脈投与と局所投与の併用の有効性が臨床的に解明されていないため、有意義なものになると考える。現在、世界的に内耳障害に対してどのように薬物を投与するかは懸案事項であり、治療ガイドラインにも影響を与える基礎研究データと考えている。さらに、内耳障害によって薬物動態の変化するかどうか、という課題についても並行して取り組んでいる。内耳障害のある患耳と健耳を比較して薬物の取り込み量が増加している。一因として、音響外傷によって血管条、内耳血液関門の破綻によって薬物が障害側内耳により多く取り込まれている可能性がある。
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| Causes of Carryover |
特に購入を控えていただ訳ではない。マウスのコロニーを増殖させることが予定通りできなかった時期があり、結果として動物実験が進まなかったことがある。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度に行うべき動物使用数を28－29年度に使用していく予定である。また、海外の学会で本研究を報告することが急きょ必要になりそうであり、そちらに使用する予定である。
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[Journal Article] Sustained Effect of Hyaluronic Acid in Subcutaneous Administration to the Cochlear Spiral Ganglion.2016
Author(s)
Inagaki Y, Fujioka M, Kanzaki S, Watanabe K, Oishi N, Itakura G, Yasuda A, Shibata S, Nakamura M, Okano HJ, Okano H, Ogawa K.
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Journal Title
PLoS One in press
Volume: 11
Pages: e0153957
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 急性感音難聴の最先端2015
Author(s)
神崎晶
Organizer
第116回日本耳鼻咽喉科学会ランチョンセミナー
Place of Presentation
東京国際フォーラム（東京都中央区）
Year and Date
2015-05-21 – 2015-05-23
