2016 Fiscal Year Research-status Report
2型濾胞ヘルパーT細胞と制御性B細胞を標的とした新しいアレルギー疾患の治療戦略
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15K10787
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
亀倉 隆太 札幌医科大学, 医学部, 助教 (70404697)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 濾胞ヘルパーT細胞 / シラカバ花粉症 / ICOS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、抗原特異的IgE抗体の産生機構の解明のため、濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞に着目して、北海道に特有の疾患であるシラカバ花粉症の病態形成における役割について検討を行った。これまでに我々は、アレルギー性鼻炎患者では、IL-4を産生し、IgE抗体の産生を誘導するTfh2細胞が相対的に増加(Tfh2細胞にシフト)し、T細胞の免疫反応を抑制する制御性B細胞が減少していること、Tfh2細胞と制御性B細胞の不均衡が、末梢血中の好酸球数と関連があるという知見を報告した(Kamekura R et al. Clin Immunol. 2015)。さらに昨年度には、シラカバ花粉症では飛散期にICOS陽性の活性化Tfh細胞が増加し、その割合が症状スコアやシラカバ特異的IgE値と相関を認めることを発見した。このことは、シラカバ花粉症の病態ではICOS陽性の活性化Tfh細胞がB細胞に対して特異的IgEの産生を誘導している可能性を示唆している。今回我々はシラカバ花粉症におけるTfh細胞の役割をより深く検討するために、シラカバ抗原(Bet v1)特異的なTfh細胞の検討を行った。その結果、Bet v1特異的MHC class2テトラマーを用いた解析で、シラカバ花粉症患者では花粉飛散期に末梢血中のICOS陽性シラカバ特異的Tfh細胞が増加し、非飛散期には減少していた。これらの結果から、ICOS陽性シラカバ特異的Tfh細胞がシラカバ花粉症の病態形成に重要な役割を担っており、新規治療法を開発する上での治療標的となる可能性があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回の研究成果からシラカバ花粉症患者の末梢血中にシラカバ特異的Tfh細胞が存在し、花粉飛散期に合わせて増加するという、これまでに知られていない知見を得ることができた。このことはアレルギー疾患の病態形成における抗原特異的IgE抗体の産生機構の解明という本研究課題の目標達成に向けて重要な知見であると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はシラカバ特異的Tfh細胞をセルソータで単離して、B細胞と共培養を行い、シラカバ特異的IgE抗体の産生を確認したいと考えている。さらにIgE抗体産生の制御機構に関しても解明を進めていく予定である。また、シラカバ花粉暴露によるTfh細胞の活性化機構の解析として、ヒト扁桃リンパ球または末梢血単核球をシラカバ抗原(Bet v1)で刺激し、Tfh細胞の活性化と抗体産生細胞からのIgE抗体産生を観察し、Tfh細胞の活性化分子であるICOSに対する不活性化抗体によるIgE抗体産生の変化を検討する。その結果、IgE抗体の産生が抑制された場合は、アレルギー性鼻炎モデルマウスを用いたin vivoのアッセイ系においてもTfh細胞の活性化分子の不活性化抗体による同様のIgE抗体産生の抑制効果を確認し、症状スコアを計測する。さらには、Tfh2細胞の分化誘導機構の解析として、ヒトTfh細胞のin vitro分化誘導モデルを参考に、ヒト扁桃由来のナイーブヘルパーT細胞からTfh2細胞の分化誘導を試みる。TSLP、IL-33などのアレルギー性炎症に関与する上皮産生サイトカイン、OX40リガンド、ヒスタミンやロイコトリエンといったメディエーターなどがTfh2細胞への分化に与える影響について検討する。特にTfh2細胞への分化、増殖を抑制する働きをもつ物質の発見を試み、治療薬としての臨床応用に繋げたい。また、ヒト扁桃由来の制御性B細胞との共培養を行い、制御性B細胞がTfh2細胞の分化に及ぼす影響についても検討したい。
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| Causes of Carryover |
平成29年3月の国際学会（米国アトランタ）の参加費、旅費を平成28年度に支払う予定であったが、平成29年度の支払いとなったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
前年度の繰り越し分と本年度の助成金を合わせて、平成29年3月に参加した国際学会の参加費、旅費を支払う予定である。
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[Journal Article] Clarithromycin prevents human respiratory syncytial virus-induced airway epithelial responses by modulating activation of interferon regulatory factor-32016
Author(s)
Yamamoto K, Yamamoto S, Ogasawara N, Takano K, Shiraishi T, Sato T, Miyata R, Kakuki T, Kamekura R, Kojima T, Tsutsumi H, Himi T, Yokota S
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Journal Title
Pharmacol Res
Volume: 111
Pages: 804-814
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bob1 limits cellular frequency of T-follicular helper cells2016
Author(s)
Yamashita K, Kawata K, Matsumiya H, Kamekura R, Jitsukawa S, Nagaya T, Ogasawara N, Takano K, Kubo T, Kimura S, Shigehara K, Himi T, Ichimiya S
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Journal Title
Eur J Immunol
Volume: 46
Pages: 1361-1370
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 14-3-3 Proteins regulate Akt Thr308 phosphorylation in intestinal epithelial cells2016
Author(s)
Gómez-Suárez M, Gutiérrez-Martínez IZ, Hernández-Trejo JA, Hernández-Ruiz M, Suárez-Pérez D, Candelario A, Kamekura R, Medina-Contreras O, Schnoor M, Ortiz-Navarrete V, Villegas-Sepúlveda N, Parkos C, Nusrat A, Nava P
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Journal Title
Cell Death Differ
Volume: 23
Pages: 1060-1072
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Role of lesional BCL6hiPD-1hi T follicular helper cells as a cardinal B-cell helper to produce IgG4 in IgG4-related disease2017
Author(s)
Ryuta Kamekura, Kenichi Takano, Motohisa Yamamoto, Koji Kawata, Sumito Jitsukawa, Tomonori Nagaya, Fumie Ito, Chieko Tsubomatsu, Hiroki Takahashi, Tetsuo Himi, Shingo Ichimiya
Organizer
第73回米国アレルギー・喘息・免疫学会議 (AAAAI 2016)
Place of Presentation
米国 アトランタ
Year and Date
2017-03-04 – 2017-03-07
Int'l Joint Research
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