2016 Fiscal Year Research-status Report
One airway, one diseaseの機序解明と新しい治療戦略
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15K10793
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
神田 晃 関西医科大学, 医学部, 講師 (70375244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 良樹 関西医科大学, 医学部, 講師 (10375298)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | one airway, one disease / 好酸球 / neural inflammation / 好酸球性副鼻腔炎 / 喘息 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上気道と下気道の炎症性疾患の関連性に対して”one airway, one disease”という概念が提唱されている。その代表的な疾患である難治性の好酸球性副鼻腔炎では、高度に喘息を合併しており大きな社会問題となっている。好酸球性副鼻腔炎は、平成27年に厚生労働省の難病に指定され、２万人ほどの患者が存在している。この再発性の疾患に対する治療法としては、手術によるボリュームダウンとステロイド剤投与しかなく、新しい治療戦略の開発が求められている。実地臨床の治療において非常に興味深い好酸球性副鼻腔炎の現象として、上気道の炎症を治療（手術的加療をおこなうと）すると下気道の喘息の症状も改善することが知られている。そのメカニズムとして、① 神経反射が軽減する説：nasal-bronchial reflex (NBR)、② 上気道からの炎症性メディエーターのドレナージが軽減する説、③ 上気道由来の炎症性メディエーターの全身性播種が軽減される説などが考えられているがどの説も決め手に欠けており、明らかになっていない。
そこで、申請者は、そのメカニズムの一つとして上気道と下気道の間に神経学的なinteractionであるNBRを介した経路による相互作用が存在していると考え検討するに至った。そのメカニズムの存在が解明されることで、炎症局所だけでなく神経経路を遮断する事で炎症が軽減する事が予測される。つまり、この経路を詳細に解明することでevidence-based medicine （EBM）に基づいた新たな治療戦略の開発につながることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度は、NBRのメカニズムを解明するために、上気道抵抗（鼻腔抵抗）と下気道抵抗（肺気道抵抗）を同時に測定することができるシステムを作製し、当該装置の特許申請をおこない（特願2015-061415）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）の医学部合同新技術説明会にプロトコールに関しての発表をおこなった。その装置を用いて、上気道をメサコリンMCHで刺激したところ、上気道の鼻腔抵抗だけでなく下気道の肺気道抵抗も作用する事が明らかになった。さらに、逆の経路（下気道を刺激すると鼻腔抵抗も増加する）も存在する事を発見した。以上の事から、上気道と下気道間にはNBRによるinteractionが存在することが推察された。
そこで、平成28年度は、平成27年度に引き続いてそのメカニズムの解明をおこなった。上気道と下気道間のinteractionは、抗コリン剤の投与によって遮断されることからコリン作動性（副交感神経）の神経経路の存在が推察された。そこで、コリン作動性の神経である迷走神経を切断したところ、その作用が抑制された。また、気道アレルギーマウスモデルOVA / OVAモデルでは（アレルギー性鼻炎を合併した喘息マウスモデル）、正常のマウスに較べ、その作用が有意に増強することを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27-28年度は、コリン剤を直接刺激し上・下気道間のinteractionを測定したが、平成29年度は、知覚神経のCファイバーをヒスタミン、substance P、カプサイシンなどで刺激する予定である。また、実際の気道アレルギーマウスモデルにおいて抗原を投与し、正常マウスと較べ、より強いNBRが引き起こされるかどうかを検討する予定である。
また、単にNBRが上気道と下気道の相互作用に寄与するだけでなく、この経路介した反応が実際に炎症を増強するかどうかを検討する必要がある。そこで我々は、現在、neural inflammationという概念に着目し、NBRがどのように影響を与えるかを検討している。その中で、我々の予備実験では、好酸球にコリン受容体が存在する事を明らかにしている。そこで、好酸球に発現するコリン受容体がどのように炎症に作用するかを検討する予定である。
近年、COPDだけでなく喘息治療対しても長期調整型抗コリン剤と局所ステロイド剤の合剤の開発が進んでいる。我々の研究成果は、one airway, one disease疾患である喘息を合併した好酸球性副鼻腔炎に対して、コリン作動性の化合物を組み合わせた新しい治療戦略の開発につながるマイルストーンになると期待される。
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Research Products
(1 results)
