2016 Fiscal Year Research-status Report
治療抵抗性頭頸部癌における機能性RNA分子経路の解明と革新的治療法の開発
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15K10801
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / 頭頸部扁平上皮癌 / 治療抵抗性 / 発現プロファイル / EGFR / c-MET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
頭頸部扁平上皮癌の治療において、外科的手術、化学療法・放射線療法に加え、分子標的治療が開発され、治療成績の向上が認められる。しかしながら、しばしは、頭頸部扁平上皮癌は、治療の過程で抗性を獲得し、再発や遠隔転移をきたす症例が存在する。これらの症例の予後は極めて不良であり、再発・遠隔転移の制御が不可欠である。そのためには、治療抵抗性に至る癌細胞の分子メカニズムの解析は不可欠である。機能性RNAの1種であるマイクロRNAは、1分子のマイクロRNAが、極めて多くの蛋白コードRNAを制御している。そのため、癌細胞で発現変化をしているマイクロRNAを見出し、そのマイクロRNAが制御する分子を探索する事で、癌細胞のRNAネットワークを明らかにして行く事が可能である。本研究では、治療抵抗性を獲得して、再発・遠隔転移をきたした癌細胞において、発現変化をしているマイクロRNAを探索し、それらマイクロRNAの機能解析から、頭頸部扁平上皮癌・癌抑制型マイクロRNA（miR-23b、miR-27b、miR-1、miR-206）を探索した。更に、これらマイクロRNAが制御する分子を探索した結果、上皮成長因子受容体であるEGFRやc-METを見出した。頭頸部扁平上皮癌臨床検体を用いて、EGFRおよびc-METの発現を確認した結果、2つの上皮成長因子受容体が高発現している患者が確認された。c-METの高発現は、分子標的治療の耐性に関与している事が報告されている。本研究の結果は、頭頸部扁平上皮癌における分子標的治療（セツキシマブ）の使用症例を選択する重要な知見と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
分子標的治療（セツキシマブ）・放射線治療に対して、治療抵抗性を獲得した頭頸部扁平上皮癌組織を用いて、RNA-sequence により、頭頸部扁平上皮癌・マイクロRNA発現プロファイルを作製した。この発現プロファイルは、全ゲノムを対象とした網羅的な解析であり、これまで解析が成されていないマイクロRNAが多数存在している。癌組織で発現が抑制されていたマイクロRNA（miR-23b、miR-27b、miR-1、miR-206）について機能解析を施行し、癌抑制型マイクロRNAである事を証明した。更にこれらマイクロRNAは、上皮成長因子受容体であるEGFRやc-METの発現を直接制御している事を見出した。c-METの発現は、分子標的治療の耐性機構に関与しており、大変興味ある知見が得られた。今後、治療抵抗性を獲得した頭頸部扁平上皮癌とc-METの関与について探索する予定である。治療抵抗性頭頸部扁平上皮癌・マイクロRNA発現プロファイルは、これまでに報告が無く、このプロファイルに基づき、新たな癌抑制型マイクロRNAの探索と、マイクロRNAが制御する分子ネットワークが明らかになる事が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で作成した、治療抵抗性頭頸部扁平上皮癌・マイクロRNA発現プロファイルに基づき、癌組織で発現が抑制されているマイクロRNAについて、機能解析を順次施行する。機能解析の結果、癌抑制型マイクロRNAである事が明らかになったマイクロRNAについては、マイクロRNAが制御する分子ネットワークの探索を行う。
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| Causes of Carryover |
他の癌種のマイクロRNA研究と消耗品及び試薬が共有できたため、本研究の消耗品費の節約が可能であった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
治療抵抗性頭頸部扁平上皮癌・マイクロRNA発現プロファイルに基づき、癌組織で発現が抑制されているマイクロRNAについて、機能解析を順次施行する。この機能解析の費用に充填する。
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[Journal Article] Tumor-suppressive microRNAs (miR-26a/b, miR-29a/b/c and miR-218) concertedly suppressed metastasis-promoting LOXL2 in head and neck squamous cell carcinoma2016
Author(s)
Fukumoto I, Kikkawa N, Matsushita R, Kato M, Kurozumi A, Nishikawa R, Goto Y, Koshizuka K, Hanazawa T, Enokida H, Nakagawa M, Okamoto Y, Seki N.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 61
Pages: 109-118
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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