2018 Fiscal Year Annual Research Report
Active molecular mechanism regulation in optic nerve axon damage
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15K10908
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
北岡 康史 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (10367352)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | sirtuin / autophagy / TNF / p62 / LC3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Sirtuin 1 (SIRT1)は加齢、転写調節、ストレス応答、運動などに関与している。SIRT1の活性物質により視神経炎モデルでの網膜神経節細胞を保護したとの報告がある。我々は最近TNF誘発視神経障害モデルにおいてオートファジーを活性化することで軸索保護を示すことを明らかにした。SIRT1とオートファジーの関係は明らかでないが、今回SIRT1を活性化することで、軸索保護を示すかどうかと、その機序にオートファジーが関与しているかを検討した。SIRT1の活性物質により用量依存性にTNFによる軸索減少は有意に保護された。SIRT1の活性物質により視神経でのLC3－II蛋白レベルは有意に増加した。TNFによるp62の上昇は、SIRT1活性物質により有意に抑制された。TNFのない状態のbasal levelにおいてもSIRT1活性物質によりp62はコントロールに比して減少した。これらの結果からSIRT1活性化により軸策保護を認め、その機序にオートファジー活性化が関与していると考えられた。
また別の経路としてカルシニューリンーNFATc1経路に注目した。TNF誘発視神経障害モデルにおいて、NFATc1の有意な上昇が確認され、タクロリムスでその上昇は抑制された。タクロリムスの軸索保護機構にNFATc1阻害の関与が示唆された。
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