2017 Fiscal Year Annual Research Report

Examination about the usefulness and life prognosis factor of the beta blocker in sepsis

Research Project

Project/Area Number	15K10965
Research Institution	Asahikawa Medical College
Principal Investigator	岡田基旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80431427)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	藤田智旭川医科大学, 医学部, 教授 (10173428) 西浦猛旭川医科大学, 医学部, 客員助教 (90567041) 柏木友太旭川医科大学, 医学部, 助教 (70648336)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords	敗血症性心不全 / テロメア / カルベジロール
Outline of Annual Research Achievements	敗血症の予後予測因子とβ遮断薬の有効性と機序の解明について、3年間の研究結果を報告する。培養心筋芽細胞細胞を用いた実験では、過酸化水素による酸化ストレス刺激でアポトーシスが誘導され、テロメア長が短縮することを確認した。プロプラノロール、カルベジロール、メトプロロールの前処理で、アポトーシスの抑制とテロメア長短縮の抑制を確認したが、カルベジロール群でより有効であった。マウスＣＬＰ腹膜炎誘発敗血症モデルを作成し、カルベジロール(CAR)1mg/kg連日経口投与を行った。Sham ope群を含む4群間(CLP+-/CAR+-)で比較検討したところ、CLP(+)CAR(+)で有意に１週間生命予後が改善した継時的に心エコー検査を行ったところ未治療群は心拡大と心機能の低下をきたし、いわゆる敗血症性心筋症の病態を呈するのに対し、CAR(+)では心機能低下が有意に抑制された。この心機能の低下はCLP作成後72時間でもっとも低下し、CAR(+)で心機能低下が抑制された。また、2週間にわたり拡張機能は良好であった。１週間後の白血球のテロメア長を検討したところ、未治療群に比べカルベジロール群でテロメア長短縮が抑制された。また、心筋のPCR解析では、カルベジロール群でp53の発現低下、pgc-1a, tertの発現増加を認め、老化関連のシグナルであるtelomere-p5 3-pgc-1aを介する効果であることが示唆された。さらにMito trackerやCytochrome C活性の測定により心筋のミトコンドリア機能が改善することが示唆された。白血球中のテロメアのQ-FISH解析では、カルベジロール群でテロメア長の延長を認めた。以上の結果より、敗血症性心不全の治療において、カルベジロールが心筋ミトコンドリア機能の低下の抑制、心保護作用心臓、エネルギー代謝の改善による生命予後改善効果が期待できる。