A novel strategy of acute lung injury: Targeting sphingolipid signaling

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10970
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 岡本 安雄 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80293877)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: スフィンゴシン1-リン酸 / 急性肺損傷

Outline of Annual Research Achievements

①スフィンゴシン1-リン酸2型（S1P2）受容体の活性化による血管バリア破綻の抑制効果について、血小板活性化因子（PAF）の血管透過性亢進反応におけるS1P2受容体選択的アゴニストの影響をMilesアッセイを用いて検討した。S1P2受容体選択的アゴニストはPAFによるエバンスブルー色素漏出に対して抑制作用を示したが、効果は弱かった。以上の結果は，血中S1PレベルがマイクロMオーダーであり、S1P2受容体が恒常的に活性化されていること、また、S1P2受容体アゴニストのアゴニスト活性がS1Pより100倍弱いためS1P2受容体の十分な活性化が得られなかったのではないかと考えた。
②これまでの結果から、S1P2受容体欠損のリポ多糖誘発急性肺損傷（ALI）による血管バリア破綻の悪化は内皮細胞に発現する内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）が関与することを明らかにしている。また、S1P2受容体欠損は抗がん剤ブレオマイシン（Bleo）の腹腔内反復投与によるALIモデルにおいても血管透過性を悪化させた。Bleoによる内皮細胞障害を検討するため、Bleo誘発ALIモデルの肺を用いて、マイクロアレイ解析を行った（交付申請時の計画に比べ、その他の割合が増えた理由）。血管透過性に関与するサイトカインや接着因子の遺伝子発現変動の他に、細胞老化に関与する遺伝子群の発現増加が認められた。私たちは線維芽細胞やマクロファージの細胞老化がS1P2受容体欠損で促進されることを観察していることから、S1P2受容体欠損によるBleo誘発ALIの悪化は、S1P2受容体欠損によるeNOSの活性化の他に細胞老化促進による内皮細胞の機能低下が起こったためと考え、今後検討していきたい。
③該当年度の予算執行は計画通りに行えなかったが、交付申請時の目標をおおむね達成できたため、予定通り平成29年度を本研究課題の最終年度とした。

Research Products

• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • Author(s): 1.Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Augmented sphingosine 1 phosphate receptor-1 signaling in cardiac fibroblasts induces cardiac hypertrophy and fibrosis through angiotensin II and interleukin-6. (2017)
  • Author(s): Ohkura SI, Usui S, Takashima SI, Takuwa N, Yoshioka K, Okamoto Y, Inagaki Y, Sugimoto N, Kitano T, Takamura M, Wada T, Kaneko S, Takuwa Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: e0182329
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0182329. eCollection 2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Indispensable role of α and β isoforms of class II phosphoinositide 3-kinases (PI3K) in the uterine smooth muscle contraction during labor. (2018)
  • Author(s): Sarker Kabir Azadul, Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Koji Kuno, Yasuo Okamoto, Aung Thuzar Khin, Pham Quynh Hoa, Islam Shahidul, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa
  • Organizer: 第 95 回日本生理学会大会
• [Presentation] スフィンゴシン1-リン酸（S1P）2型受容体S1P2による腫瘍血管新生と血管障壁機能の制御 (2017)
  • Author(s): 岡本安雄
  • Organizer: 第27回創薬・薬理フォーラム岡山
  • Invited
• [Presentation] 抗がん剤による臓器障害におけるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）情報伝達系の関与 (2017)
  • Author(s): 多久和 典子、石丸 和宏、岡本 安雄、多久和 陽
  • Organizer: 第27回日本病態生理学会大会
• [Presentation] エイコサペンタエン酸による糖尿病性血管内皮機能障害に対する慢性投与の治療効果および血管への直接作用 (2017)
  • Author(s): 竹之内康広, 坪井一人, 大竹一男, 加園恵三, 岡本安雄
  • Organizer: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] マウス分娩過程におけるADAMTS-1の役割の解析 (2017)
  • Author(s): 生水 真紀夫、多久和 陽、岡本 安雄、松島 綱治、久野 耕嗣
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンとリゾホスファチジン酸の新規生合成機構 (2017)
  • Author(s): 坪井一人, Rahman Iffat Ara Sonia, Hussain Zahir, 山下量平, 岡本蓉子, 宇山徹, 竹之内康広, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 上田夏生
  • Organizer: 第28回創薬・薬理フォーラム岡山