2017 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenetic regulation of cytokine gene expression and clinical applications in inflammatory diseases
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15K10987
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
関亦 正幸 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (80250190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊関 憲 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70332921)
関亦 明子 山形大学, 医学部, 准教授 (50321823)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 炎症制御 / サイトカイン / 遺伝子発現 / クロマチン構造 / エピジェネティクス / エピゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症などの炎症性疾患は、ヘルパーT細胞による過剰なサイトカイン産生が原因で発症するが、有効な治療法は確立していない。本研究は、サイトカイン遺伝子の発現調節に関わるエピゲノム状態(特に、改変可能な可逆的な高次クロマチン構造)を人為編集することで、サイトカイン産生を適切に制御する安全で効率的な炎症制御法の創成を目指している。サイトカイン遺伝子の発現は、プロモーターとエンハンサーなどのシス調節領域との相互作用により形成される高次クロマチン構造により調節されている。そこで、本研究では、インターフェロン(IFN-γ)-IL-22遺伝子座に着目した。この遺伝子座には、IFN-γの他に炎症性サイトカインとしてインターロイキン（IL-22）が並列して存在している。これらのサイトカインを産生するＴ細胞は本来異なっており、２遺伝子同時に発現することがないよう厳密な制御を受けている。しかし、多くの自己免疫疾患ではIFN-γとIL-22の同時発現という異常がみられ、これら炎症促進の相乗効果が炎症発症の一因と考えられている。これまでの申請者らの研究で、IFN-γ遺伝子座のエンハンサーやインスレーターを同定し、その機能を明らかにした。本研究では、IL-22遺伝子発現調節に関わる未知エンハンサーの同定を進めた。さらに、これらのIL-22エンハンサー領域に特異的に結合する転写因子の同定も進めた。次いで、これら２つのサイトカイン遺伝子の発現ユニットを分離し厳密に個別制御しているインスレーター機能の生理的な役割を解明するために、これらインスレーター領域を欠損したゲノム編集マウスを作製し、マウス個体での解析を進めた。本研究により、IFN-γ-IL-22遺伝子座のエンハンサーおよび結合転写因子の機能、さらにはインスレーター機能が解明されれば、炎症発症の原因究明と治療法の確立の一助になることが期待できる
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