2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of inflammatory pathology through ER stress signaling in oral macrophages
| Project/Area Number |
15K11080
|
|---|
| Research Institution | University of Miyazaki |
|---|
Principal Investigator |
門脇 寿枝 宮崎大学, 医学部, 助教 (40568200)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 小胞体ストレス / 炎症 / マクロファージ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
小胞体タンパク質の品質管理は厳密に制御されており、小胞体不良タンパク質の蓄積は、小胞体シャぺロンの発現誘導、タンパク質翻訳停止、小胞体関連分解により減弱され、細胞は生存できる。しかし、これらの小胞体品質管理機構が破綻すると、小胞体不良タンパク質が過度に蓄積し、小胞体ストレス誘導性アポトーシスが惹起される。 小胞体ストレスと炎症に関して、炎症組織ではサイトカインや分泌因子の産生が亢進し、細胞は小胞体のタンパク質産生能力を高めるために、小胞体ストレスシグナルを活性化する。このように急性炎症においてマクロファージは生存のために小胞体ストレス応答を活用し、一方で慢性炎症においては持続的で過度な刺激が小胞体ストレスを介したアポトーシスに繋がると考えられる。本研究では、マクロファージの分化・機能・アポトーシスの分子機構を、小胞体ストレスシグナルの観点からアプローチすることで炎症性疾患の緩解に向けた新規分子機構の発見を目指した。
最終年度までに、単球細胞や初代培養マクロファージにおいて小胞体ストレス受容体やERAD関連分子のノックダウンや小胞体ストレス誘導性アポトーシス実行因子ASK1のノックダウンにより、マクロファージへの分化や貪食作用、アポトーシスにおける必要性を明らかにした。さらに、これらの細胞での結果の生理的検証として、表皮や口腔粘膜創傷治癒モデル実験や頬嚢部粘膜口内炎モデル実験による個体レべルでの評価を行うために、口腔粘膜疾患モデルを確立し、細胞で得られた結果が再現されるか検証した。さらに小胞体ストレス寛解低分子化合物のスクリーニングを実施し、ASK1阻害剤と併せて、口腔粘膜疾患モデルでの効果検証を行なった。これらの解析により、小胞体ストレスシグナルを介したマクロファージの分化・機能・アポトーシス制御の分子機構が解明され、将来的に口腔粘膜炎症性疾患の克服に繋がると期待される。
|
Research Products
(5 results)
