2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of morphology regulation in vascular endothelial cells
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15K11259
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
田村 潔美 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (90399973)
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2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 血管 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管形成は、血管内皮細胞の増殖、分化、形態変化を経て機能的な血管となる。しかし、増殖、分化に比べて、血管内皮細胞の初期の形態変化（伸長・紐状構造）の調節機構についての知見は少ない。そこで、薬剤スクリーニングを用いて血管内皮細胞の伸張機能に関与するシグナルを検討することで、血管形成の調節メカニズムの解明を試みた。
血管内皮細胞特異的に蛍光タンパク質EGFPを、血管壁細胞特異的にDsRed.T4を発現するマウスES細胞を構築し、このES細胞から分化した血管前駆細胞による血管形成モデルを用いて、薬剤スクリーニングを行った。その結果、PI3K-Akt阻害剤(LY294002, Akt inhibitor)、mTORC1阻害剤（rapamycin, everolimus）の4種の薬剤によって、通常血管伸張が起こらない低濃度VEGF環境での血管伸張が誘導されることが明らかになった。これら4種の薬剤は血管壁細胞には影響しないことから、伸張効果は血管内皮細胞に特異的であると考えられる。
血管形成に重要な役割を持つ転写因子Foxo1を欠損した血管内皮細胞は、VEGF刺激による血管様伸張機能を消失している。このFoxo1欠損細胞を用いた解析によって、PI3K-Akt阻害剤による血管伸張の誘導にはFoxo1が必須であること、また、低濃度VEGF環境において、mTORC1阻害剤はmTORC2の活性化を介してFoxo1依存的に血管伸張を促進することを明らかにした。一方、高濃度VEGF環境では、mTORC1阻害剤はFoxo1非依存的に血管伸張を誘導された。これらの結果から、血管伸張の調節には、VEGF濃度の違いによってFoxo1依存的/非依存的な2つの経路が関与することが示唆された。
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