2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of mTOR inhibitor-associated stomatitis
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15K11309
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
北村 信隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90224972)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
芳澤 享子 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (60303137)
中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (80207802)
武井 延之 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (70221372)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | mTOR阻害剤 / 口内炎 / 口腔粘膜細胞培養 / シロリムス / 有害事象 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、リンパ脈管筋腫症（LAM）に対するmTOR阻害剤であるシロリムス投与の日米加共同MILES試験の日本側代表として試験の成功に貢献し（NEJM, 2011）、ついで安全性確立を目的とした医師主導治験（MLSTS, Annals ATS, 2016）を実施し、LAMに対する世界初の薬事承認に繋げた。mTOR阻害剤により高頻度に発症する有害事象の一つに口内炎があり、QOLの著しい低下の原因になっている。MLSTSにおいては、シロリムス投与を受けた63例中56例（88.9％）に口内炎が発生した。本口内炎は、舌下面や口腔底に好発し、アフタ類似の形状を呈する。発症に関するリスクファクター分析を行ったところ、ベースラインにおけるヘモグロビンレベル（Hb）が14.5g/dl以上の群に較べて14.5g/dl未満の群の方が口内炎の累積発症率が有意に高かった。さらにシロリムス服用後には、貧血のタイプの指標であるMCV（平均赤血球容積）とMCH（平均赤血球ヘモグロビン量）が最初の3か月で急速に減少していたが、それらの減少量が大きい症例ほど、口内炎の累積発症率が有意に高かった。
さらに口内炎に関するin vitroでの基礎的研究として、患者から採取した口腔粘膜細胞を7継代から8継代まで細胞培養した。同培養細胞上にシロリムスを添加し、培養細胞の反応を観察した。その結果、細胞増殖のdoubling timeは10nMでは5倍に延長した。DNA合成能は20%程度低下した。形態は0nMでは紡錘形で大きい細胞が多く、1nM 以上では小球形の細胞が増えた。核の面積はシロリムス0nMに比べ、10nMの方が有意に小さくなっていた。細胞の面積はシロリムス0nMに比べ、0.1nM、1nMならびに10nMの方が有意に小さくなっていた。さらにE-Cadherin の発現が抑制され、細胞間接着が脆弱になっていた。
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