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2015 Fiscal Year Research-status Report

長鎖脂肪酸受容体 GPR120/FFAR4 を介したNASH 形成機序

Research Project

Project/Area Number 15K12715
Research InstitutionKobe Gakuin University

Principal Investigator

小畑 友紀雄  神戸学院大学, 薬学部, 講師 (80625244)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 徳山 尚吾  神戸学院大学, 薬学部, 教授 (70225358)
中本 賀寿夫  神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30432636)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
KeywordsNASH / NAFLD / GPR120/FFAR4 / DHA / 肝臓 / 白色脂肪組織
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、長鎖脂肪酸受容体 GPR120/FFAR4 シグナリングに焦点を当て、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の病態進行機序の解明を行うことを目的とした。さらに、GPR120/FFAR4 選択的アゴニストのドコサヘキサエン酸 (DHA) の NASH 抑制作用についても検討を加えた。
1. GPR120/FFAR4 は、白色脂肪細胞および回腸に主に発現していること、肝臓にはほとんど発現が認められないことを qPCR 法により明らかにした。また、既存の市販されている GPR120/FFAR4抗体を幾つか検討したが、いずれも非特異的なシグナルが検出されるため、蛋白レベルでの検討は、現段階では不可能であると判断した。
2. DHA の NASH モデルマウスへの有効性を検証した。通常食(MF)または超高脂肪コリン欠乏メチオニン低減飼料(CDAHFD;メチオニン0.1%、60 Kcal% 脂肪)は 2 週間摂取させた。DHA (97%エチルエステル体)は、CDAHFDの1週間摂取後から、ゾンデにて1日1回1週間強制経口投与した。CDAHFD の 2 週間摂取によって、WT と比較して AST および ALT 値の有意な増加が認められた。肝臓では、大滴性の脂肪滴沈着、F4/80, IL-6, collagen type 1 α および TGF-β の mRNA 発現が有意に増加した。一方、白色脂肪組織においても TNF-α、collagen type 1 α および TGF-β mRNA の発現増加および F4/80 陽性の王冠様構造が認められた。さらに、白色脂肪の GPR120/FFAR4 mRNA 発現は WT と比較して有意に増加し、この増加は、DHA 投与によって、抑制された。以上より、DHA は、NASH の病態進行を抑制することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

【平成27年度】は、超高脂肪コリン欠乏・メチオニン低減 (CDHA)飼料を負荷した NASH モデルマウスを作製し、NASH 病態進行過程における GPR120/FFAR4 の蛋白質発現およびその機能変化について解析した。また、 GPR120/FFAR4 の選択的アゴニストや omega-3 系脂肪酸を投与し、NASH 病態形成への影響を検討した。

Strategy for Future Research Activity

GPR120/FFAR4ノックアウトマウスを用いて、NASH 病態形成機構における GPR120/FFAR4 の関与について、病態進行における GPR120/FFAR4 の責任部位やその制御因子の解明を行う。

  • Research Products

    (3 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] A Future Perspective on the Involvement of n-3 Polyunsaturated Fatty Acid in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis2016

    • Author(s)
      Nakamoto K, Obata T, Hirasawa A, Ih Kim K, Ryang Kim S, Tokuyama S
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 136 Pages: 583-589

    • DOI

      10.1248/yakushi.15-00264-4

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] NASH の病態進行における長鎖脂肪酸受容体 GPR120/FFAR4 の関与2016

    • Author(s)
      宮城景, 中本賀寿夫, 小畑友紀雄, 原田慎一, 森本泰子, 平澤明, 金啓二, 金守良, 徳山尚吾
    • Organizer
      日本薬学会 136 年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-27 – 2016-03-29
  • [Presentation] NASH 進行過程における長鎖脂肪酸受容体 GPR120/FFA4 シグナルの関与2015

    • Author(s)
      宮城景, 中本賀寿夫, 原田慎一, 小畑友紀雄, 森本泰子, 金啓二, 金守良, 平澤明, 徳山尚吾
    • Organizer
      第 127 回 日本薬理学会 近畿部会
    • Place of Presentation
      岐阜
    • Year and Date
      2015-06-24 – 2015-06-24

URL: 

Published: 2017-01-06  

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