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2015 Fiscal Year Research-status Report

人工天然物の創製

Research Project

Project/Area Number 15K12739
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

後藤 佑樹  東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 助教 (70570604)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywordsペプチド / 主鎖修飾ペプチド / 人工生合成系 / 翻訳後修飾 / 化学修飾
Outline of Annual Research Achievements

生物活性天然物の改変を行った既存の研究では、化合物の構造を変更し、より良い活性や薬物動態を示す者に『改良』するものが中心であった。一方で本研究では、天然には存在しない人工の生物活性を有する天然物様化合物(人工天然物)をゼロから『創製』することを目標とする。人工天然物の候補としては、主鎖にヘテロ環骨格を持つペプチドに着目した。本計画では、1.主鎖に多彩なヘテロ環を含むペプチドの試験管内生合成系の開発、2.この系を用いて作成した化合物ライブラリーから望みの生物活性分子の探索法の確立、を小目標として設定する。これらを順次達成し、任意の生物活性を示す人工天然物の創製手法を構築することを最終目標とする。
平成27年度の研究では、酵素的な翻訳後修飾反応と化学的な翻訳後修飾反応とを組み合わせることで、種々の主鎖修飾型ペプチドの試験管内生合成系の構築に成功した。具体的には、当初の計画通りに、遺伝暗号のリプログラミング法を用いた人工アミノ酸(ハロトレオニン誘導体)を含むペプチド鎖形成・PatD酵素による主鎖アミド結合の脱水ヘテロ環化・化学的な脱ハロゲン化水素反応を経ることで、メチルアゾール骨格を主鎖にもつペプチドの試験管内生合成を達成した。一方、PatD酵素により構築したアゾリン骨格を化学的に還元することで特徴的なアゾリジン骨格の生成にも成功している。これら当初の計画で立案した系に加え、アゾリンを直接的に参加し対応するアゾール環骨格へと導けることも見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初計画していたメチルアゾール骨格含有ペプチド・アゾリジン骨格含有ペプチドの試験管内生合成に加え、より汎用的な酸化反応を用いるアゾール骨格含有ペプチドの生合成法の確立にも成功した。

Strategy for Future Research Activity

27年度に確立した人工生合成系の最適化と適用範囲を拡げる研究を展開する一方で、当該生合成系を天然物様化合物ライブラリーの構築に応用することで、新奇生物活性分子の探索も実施する計画である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Ribosomal synthesis of peptides with multiple beta-amino acids2016

    • Author(s)
      Fujino, T. Goto, Y. Suga, H. Murakami, H.
    • Journal Title

      J Am Chem Soc

      Volume: 138 Pages: 1962-1969

    • DOI

      10.1021/jacs.5b12482

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A fluorescent imaging probe based on a macrocyclic scaffold that binds to cellular EpCAM2015

    • Author(s)
      Iwasaki, K. Goto, Y. Katoh, T. Yamashita, T. Kaneko, S. Suga, H.
    • Journal Title

      J Mol Evol

      Volume: 81 Pages: 210-217

    • DOI

      10.1007/s00239-015-9710-z

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Homologous trans-editing factors with broad tRNA specificity prevent mistranslation caused by serine/threonine misactivation2015

    • Author(s)
      Liu, Z. Vargas-Rodriguez, O. Goto, Y. Novoa, E. M. Ribas de Pouplana, L. Suga, H. Musier-Forsyth, K.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 112 Pages: 6027-6032

    • DOI

      10.1073/pnas.1423664112

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Laser-induced oxidation of a peptide-embedded thiazoline by an assistance of adjacent thiazoline2015

    • Author(s)
      Kato, Y. Goto, Y. Suga, H.
    • Journal Title

      Peptide Science

      Volume: 52 Pages: 27-28

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 試験管内人工生合成系を活用した擬天然物の創製2016

    • Author(s)
      後藤佑樹
    • Organizer
      日本薬学会第136年会 「メタボライトとエピゲノム」シンポジウム
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
    • Invited
  • [Presentation] In vitro biosynthesis of backbone-modified peptides by post-translational modification reactions2016

    • Author(s)
      Yasuharu Kato, Yuki Goto, Hiroaki Suga
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学 京田辺校地(京都府・京田辺市)
    • Year and Date
      2016-03-24 – 2016-03-27
  • [Presentation] 擬天然物の創成を見据えた人工生合成系の確立2016

    • Author(s)
      後藤佑樹
    • Organizer
      人工タンパク質の合成生物学ワークショップ
    • Place of Presentation
      理化学研究所 横浜キャンパス(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-01-06
    • Invited
  • [Presentation] In vitro biosynthetic system for peptides with diverse heterocycles towards development of pseudo-natural products2015

    • Author(s)
      Yuki Goto
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Honolulu, USA
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] In vitro biosynthetic system for peptides with diverse peptide-mimetic backbones2015

    • Author(s)
      Yuki Goto, Yasuharu Kato, Hiroaki Suga
    • Organizer
      7th International Peptide Symposium
    • Place of Presentation
      Singapore
    • Year and Date
      2015-12-09 – 2015-12-11
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Incorporation of artificial amino acids by reconstitution of in vitro translation apparatus2015

    • Author(s)
      Yuki Goto, Hiroaki Suga
    • Organizer
      Biochemistry and Molecular Biology 2015
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場 (兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] Oxidation of azolines assisted by an adjacent azoline moiety toward in vitro synthesis of azole-containing peptides2015

    • Author(s)
      Yasuharu Kato, Yuki Goto, Hiroaki Suga
    • Organizer
      第52回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      平塚中央公民館(神奈川県・平塚市)
    • Year and Date
      2015-11-16 – 2015-11-18
  • [Presentation] In vitro biosynthetic system for peptides with diverse backbone heterocycles2015

    • Author(s)
      Yuki Goto, Yasuharu Kato, Hiroaki Suga
    • Organizer
      16th International Symposium on Advancing the Chemical Science
    • Place of Presentation
      Zurich, Switzerland
    • Year and Date
      2015-06-16 – 2015-06-18
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 改変翻訳反応を用いた特殊環状ペプチドの合成~何を考えながら研究に取り組むべきか~2015

    • Author(s)
      後藤佑樹、菅裕明
    • Organizer
      GEヘルスケア Life Sciences Academyはじめてのライフサイエンス基礎講座 2015
    • Place of Presentation
      蚕糸科学研究所(東京都・新宿区)
    • Year and Date
      2015-05-29
    • Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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