セロトニン神経に対するＲ体サリドマイドの薬理作用機序とその新規受容体探索

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K14348
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 那波 宏之 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50183083)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: サリドマイド / セロトニン / ドパミン / プロテアソーム

Outline of Annual Research Achievements

初年度は、サリドマイド誘導体のセロトニン神経抑制活性について、これまで知られているＣＲＢＮ遺伝子の関与の有無を調べる目的で、サリドマイド誘導体の基盤薬理学データを再確認するとともに、ＣＲＢＮノックアウトマウスの延髄・縫線核のセロトニン神経への作用を検討した。その結果、以下の実験結果を得た。

１）サリドマイドはセロトニン神経抑制活性を持つが、レナリドマイドには無い。２）サリドマイドの作用はグルタミン酸伝達阻害剤、ＧＡＢＡ伝達阻害剤で変化しない。３）サリドマイドの光化学異性体Ｒ型、Ｓ型、ともに同等の活性を有する。４）サリドマイドの自発発火抑制作用は、ドパミン神経に対しては無効である。５）ＣＲＢＮノックアウトマウスのセロトニン神経でもサリドマイドは活性を発揮する。６）ユビキチンープロテアソーム系阻害剤ＭＧ－１３２はサリドマイド活性を干渉しない。

これらの実験結果は、サリドマイドのセロトニン神経抑制活性が、サリドマイドを含むフタルイミド誘導体の唯一の受容体として知られるＣＲＢＮおよびその類縁体のユビキチンＥ３活性では、説明できないことを示している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定計画通りに着実進行していて、特に問題は見当たらない。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度には計画通り、新規サリドマイド受容体の探索ならびにその単離を試みる。

Causes of Carryover

サリドマイド等、関連する物質の化学修飾、化学合成の実施が遅れ、このための原材料費ならびに当該委託経費の執行が平成28年度になってしまったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

1)サリドマイド等、フタルイミド誘導体とその関連する物質の化学修飾、化学合成
2)脳内のサリドマイド受容体の精製とその質量分析
3)サリドマイド受容体を用いた各種薬理学実験、分子生物学実験