Clarifying the significance of the shift to aerobic glycolysis and the role of mitochondrial function in kidney cancer development

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K14370
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 腎細胞癌 / 糖代謝 / ミトコンドリア / マウスモデル

Outline of Annual Research Achievements

一般に癌組織ではミトコンドリアによる酸化的リン酸化よりも好気的解糖系が優位になっており（ワールブルグ効果）、この状態が癌細胞の増殖に有利に働いていると考えられている。しかしこの代謝シフトが発癌過程のどの段階で起こっているのかは未知であり、腎癌発癌過程におけるミトコンドリアの役割も未知である。本研究では腎癌の発癌過程において、糖代謝機構の変化が促進的に働くのか否かを、申請者が新たに樹立するPRCC-TFE3転座腎癌発癌マウスモデルや融合TFE3発現誘導細胞株を活用して明らかにする。
28年度はこれまでに樹立した、ヒト近位尿細管細胞由来HK2細胞を親株として融合TFE3(PRCC-TFE3, PSF-TFE3, NONO-TFE3, 野生型TFE3)をドキシサイクリン依存的に発現する細胞株を用いて、融合TFE3の発現により酸化的リン酸化経路が活性化されることを明らかにした。さらに腎臓特異的にPRCC-TFE3を発現する転座腎癌マウスモデルの腎臓でも酸化的リン酸化経路の遺伝子発現が亢進していることを確認した。腎癌発癌過程におけるミトコンドリア活性の果たす役割を明らかにすることを目的に、腎臓特異的に融合TFE3であるPRCC-TFE3を発現する遺伝子改変マウス(lsl-Rosa26-PRCC-TFE3, KSP-Cre)とPgc1αコンディショナルノックアウトマウス(Pgc1α flox/flox)の交配を進め、目的とするマウス(lsl-Rosa26-PRCC-TFE3, Pgc1α flox/flox, KSP-Cre)とコントロールマウスのコホートを得た。引き続きこれらのマウスの解析を進めている。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Cancer Institute(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Cancer Institute
• [Int'l Joint Research] McGill University(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: McGill University
• [Int'l Joint Research] National University of Singapore(シンガポール)
  • Country Name: SINGAPORE
  • Counterpart Institution: National University of Singapore
• [Journal Article] Establishment and characterization of BHD-F59RSVT, an immortalized cell line derived from a renal cell carcinoma in a patient with Birt-Hogg-Dube syndrome (2017)
  • Author(s): Furuya M, Hasumi H, Baba M, Tanaka R, Iribe Y, Onishi T, Nagashima Y, Nakatani Y, Isono Y, Yao M.
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 97 Pages: 343-351
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.137.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] H255Y and K508R missense mutations in tumour suppressor folliculin (FLCN) promote kidney cell proliferation. (2017)
  • Author(s): Hasumi H, Hasumi Y, Baba M, Nishi H, Furuya M, Vocke CD, Lang M, Irie N, Esumi C, Merino MJ, Kawahara T, Isono Y, Makiyama K, Warner AC, Haines DC, Wei MH, Zbar B, Hagenau H, Feigenbaum L, Kondo K, Nakaigawa N, Yao M, Metwalli AR, Marston Linehan W, Schmidt LS
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 26 Pages: 354-366
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw392.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic, epidemiologic and clinicopathologic studies of Japanese Asian patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. (2016)
  • Author(s): Furuya M, Yao M, Tanaka R, Nagashima Y, Kuroda N, Hasumi H, Baba M, Matsushima J, Nomura F, Nakatani Y
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 90 Pages: 403-412
  • DOI: 10.1111/cge.12807.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Chronic AMPK activation via loss of FLCN induces functional beige adipose tissue through PGC-1α/ERRα. (2016)
  • Author(s): Yan M, Audet-Walsh E, Manteghi S, Rosa Dufour C, Walker B, Baba M, St-Pierre J, Giguere V, Pause A
  • Journal Title: Genes & Development Volume: 30 Pages: 1034-1046
  • DOI: 10.1101/gad.281410.116.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Folliculin disrupts hematopoietic stem cell quiescence and homeostasis resulting in bone marrow failure. (2016)
  • Author(s): Baba M, Toyama H, Sun L, Takubo K, Suh H-C, Hasumi H, Nakamura-Ishizu A, Hasumi Y, Klarmann KD, Schmidt LS, Linehan WM, Suda T, Keller JR
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 34 Pages: 1068-1082
  • DOI: 10.1002/stem.2293.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] GPNMBはTFE3活性化腎細胞癌の診断マーカーとして有用である (2016)
  • Author(s): 馬場理也、古屋充子、蓮見壽史、加藤生真、長嶋洋治、黒田直人、高橋 渡、河野吉昭、元島宗信、矢尾正祐、江藤正俊
  • Organizer: 第68回西日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 小倉
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-27
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube症候群における腎癌の分子病理学的検討 (2016)
  • Author(s): 古屋 充子、入部 康弘、蓮見 壽史、馬場 理也、長嶋 洋治、加 藤 生真、中谷 行雄、矢尾 正祐
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube症候群患者腎癌における mTOR シグナル分子の 局在と発現レベルの解析 (2016)
  • Author(s): 川上 兼堂、入部 康弘、矢尾 正祐、蓮見 壽史、馬場 理也、長 嶋 洋治、中谷 行雄、古屋 充子
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube症候群患者における腎がん以外の諸臓器腫瘍に関する病理学的検討 (2016)
  • Author(s): 中谷 行雄、矢尾 正祐、蓮見 壽史、長嶋 洋治、馬場 理也、野 村 文夫、加藤 生真、古屋 充子
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] GPNMBはTFE3活性化腎細胞癌の診断マーカーとして有用である (2016)
  • Author(s): 馬場理也、古屋充子、蓮見壽史、黄 瑩、加藤生真、Martin Lang、長嶋洋治、黒田直人、入江信子、江角千晴、羽野博之、高橋渡、河野吉昭、杉山豊、田上憲一郎、山口隆大、Laura S. Schmidt、江藤正俊、中谷行雄、矢尾正祐、W. Marston Linehan
  • Organizer: 第47回腎癌研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-09 – 2016-07-09
• [Presentation] 腎癌抑制遺伝子ＦＬＣＮにおけるミスセンス変異の病原性についての検討 (2016)
  • Author(s): 蓮見壽史、馬場理也、古谷充子、矢尾正祐
  • Organizer: 第47回腎癌研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-09 – 2016-07-09
• [Book] Renal Cell Carcinoma - Molecular Features and Treatment Updates(分担執筆, Chapter 2; Hereditary Renal Cell Carcinoma) (2017)
  • Author(s): Baba M, Schmidt LS, Linehan WM
  • Total Pages: 64
  • Publisher: Springer
• [Book] Year Book of RCC 2016 (分担執筆,がんの不均一性と進化・進展) (2017)
  • Author(s): 馬場理也、江藤正俊
  • Total Pages: 11
  • Publisher: メディカルビュー社
• [Book] 実験医学 (分担執筆, 腎がん発生の分子メカニズムー腎がん研究からわかってきたがんの病態基盤ー) (2016)
  • Author(s): 馬場理也
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://researchmap.jp/7000016636/
• [Remarks]
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2016/06/loss-of-folliculin-disrupts-hematopoietic-stem-cell-quiescence-and-homeostasis-resulting-in-bone-mar-1.html