Role of p53-inducible glutamine regulator GLS2 in the pathogenesis of NASH-HCC

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K14375
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肥満 / グルタミン代謝 / NASH / 癌抑制遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞におけるグルタミン代謝の制御システム解明は、癌代謝研究の重要課題であるが、ゲノムの守護神p53がグルタミン代謝のマスターレギュレーター、Glutaminase2 (GLS2)を活性化することで、その制御に関わることを明らかにしてきた。p53はIn vitroにおいてミトコンドリア遺伝子GLS2を介して、好気的エネルギー産生を正に調整する一方で、抗酸化作用を発揮することで、癌抑制作用を発揮する。そこでGls2ノックアウトマウスを作成し、個体における役割を検討した。その結果、Gls2-KOマウスでは、生存寿命が有意に短いことが判明した。また、高脂肪食負荷において、NASHを伴うメタボリック症候群を呈していた。特に糖代謝関連負荷試験の結果から、肝臓におけるNASH状態とそれに伴う肝インスリン抵抗性の亢進を認めた。そこで、NASHにおける病態をより詳細に検討する目的で、STAMマウスモデルにおける病態解析を行った。gls2-KOマウスでは、肝臓がんの発症を顕著に来し、高齢で肝細胞癌を発症すること見出した。加えて、肝臓組織を用いたメタボローム解析から、GLS2はグルタミン酸からのαケトグルタル酸を介してATP産生、いわゆるエネルギー消費にも関与するだけでなく、肝臓の鉄代謝制御にも関わることが明らかとなった。これまでに、グルタミン代謝が肥満に及ぼす影響および肝臓がん発症に関わるメカニズムは全く明らかとされておらず、これらの結果は、肥満とNASHからの肝臓がん発症の新たな病態解明・予防・治療への可能性を切り拓くものである。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia University,/Dept. of Biological Sciences(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Columbia University,/Dept. of Biological Sciences
• [Int'l Joint Research] California Institute of Technology,/Division of Biology(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: California Institute of Technology,/Division of Biology
• [Journal Article] Role of miRNAs in the pathogenesis and susceptibility of diabetes mellitus (2017)
  • Author(s): Hashimoto N and Tanaka T
  • Journal Title: J. Hum. Genet. Volume: 62 Pages: 141-150
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.150
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • Author(s): Yoshida A, Kitajima S, Li F, Cheng C, Takegami Y, Hayashi N, Nishimoto Y, Nagatani N, Kohno S, Muranaka S, Nishiuchi T, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, and Takahashi C.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 8 Pages: 13872-13885
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-FIRs (PUF60) auto-antibodies are detected in the sera of early-stage colon cancer patients. (2016)
  • Author(s): Kobayashi S, Hoshino T, Hiwasa T, Satoh M, Rahmutulla B, Tsuchida S, Komukai Y, Tanaka T, Matsubara H, Shimada H, Nomura F, Matsushita K.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 7 Pages: 82493-82503
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cushing syndrome due to ACTH-secreting pheochromocytoma aggravated by a glucocorticoid-driven positive-feedback loop. (2016)
  • Author(s): Sakuma I, Higuchi S, Fujimoto M, Takiguchi T, Nakayama A, Tamura A, Kohno T, Komai E, Shiga A, Nagano H, Hashimoto N, Suzuki S, Mayama T, Koide H, Ono K, Sasano H, Tatsuno I, Yokote K, Tanaka T
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 101 Pages: 841-846
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 肥満と癌の共通の分子基盤としてのPhosphate Activated Glutaminase(GLS2)の役割の解明 (2016)
  • Author(s): 鈴木佐和子、中山哲俊、藤本真徳、田村愛、駒井絵里、志賀明菜、佐久間一基、永野秀和、小出尚史、田中知明、横手幸太郎
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウン（東京都江東区）
  • Year and Date: 2016-10-08 – 2016-10-08
• [Presentation] RNAシークエンスとメチル化解析から捉えた異所性ACTH産生褐色細胞腫の分子機構 (2016)
  • Author(s): 佐久間一基、藤本真徳、樋口誠一郎、小野克彦、笹野公伸、田中知明、横手幸太郎
  • Organizer: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-04-15 – 2016-04-15
• [Book] 再生医療iPSと老化 (2016)
  • Author(s): 佐久間一基、田中知明
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 日本臨牀社